Ciência

O que nos Pode Ensinar Um Fígado Criado em Laboratório

O mini-órgão mais complexo do seu tipo oferece pistas para o tratamento de uma série de doenças. terça-feira, 13 de agosto de 2019

Por Maya Wei-Haas
O mini-fígado criado em laboratório, visto aqui a flutuar em fluídos ricos em nutrientes, oferece uma solução promissora para os inúmeros desafios no estudo de doenças humanas.

Este órgão esponjoso parece um fígado humano, um órgão interno vital que, entre muitas outras funções, ajuda na digestão e na filtração do sangue. Mas este órgão não pertence a uma pessoa, foi criado por cientistas a partir de células humanas – fazendo deste o órgão mais complexo do seu tipo alguma vez criado em laboratório.

Na revista Cell Metabolism, a equipa afirma que o seu objetivo era muito específico: queriam que este fígado tivesse uma doença.

Com o aumento dos casos de obesidade, a ocorrência da doença hepática gordurosa não alcoólica, na qual as gorduras se acumulam nas células do fígado e podem eventualmente levar à falha de órgãos, também aumenta. Nos Estados Unidos, cerca de 80 a 100 milhões de pessoas são afetadas atualmente, mas a forma como esta doença evolui ainda é um mistério.

Embora os animais tenham sido vitais no avanço da nossa compreensão sobre a genética subjacente a várias doenças, existe uma diferença enorme entre a biologia de ratos e de humanos. Este último estudo, que funciona como uma prova de conceito, destaca os mini-fígados como uma forma promissora de estudar doenças enquanto estas progridem, permitindo também testar tratamentos e obter um conhecimento mais aprofundado sobre as funções e disfunções básicas do fígado.

"Esta é uma maneira muito inteligente de tentar criar tecido funcional para modelar doenças do fígado, mas de uma forma especificamente humana", diz Joe Segal, investigador de hepatologia na Universidade da Califórnia, em São Francisco, que não esteve envolvido no estudo.

"Creio que isto é o futuro: sermos capazes de sintetizar e fabricar fígados humanos, onde podemos manipular livremente o seu genoma e reproduzir doenças para estudar biologia", diz o autor principal do estudo, Alejandro Soto-Gutierrez, da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh.

Receita para um fígado
Os órgãos pequenos, frequentemente chamados de organoides, estão a tornar-se cada vez mais comuns, com os cientistas a desenvolverem versões minúsculas de cérebros, estômagos, esófagos e muito mais. Muitos dos órgãos criados em laboratório são minúsculos, feitos de aglomerados de células que medem poucos milímetros ou apenas algumas centenas de micrómetros de diâmetro. Embora estes organoides tenham revolucionado a investigação biológica e médica, as suas capacidades são limitadas e reproduzem a função dos órgãos de uma forma muito simplificada.

Com os mini-fígados deste estudo mais recente os cientistas esperavam conseguir simular melhor a complexidade de um órgão de tamanho normal, criando um fígado de 5 a 8 centímetros de diâmetro. Para o fazer, Soto-Gutierrez e os seus colegas recolheram células de pele humana e introduziram um ajuste importante no seu genoma, de maneira que, com apenas uma gota de uma droga, conseguissem reprimir a atividade de um determinado gene.

O alvo dos cientistas era o gene SIRT1, que pelos estudos feitos em animais se revelou importante na acumulação de gordura no fígado. Os investigadores reprogramaram as células de pele para se transformarem em células estaminais pluripotentes – um tipo de célula que se pode desenvolver em qualquer variedade encontrada no corpo – e direcionaram-nas para se transformarem em células de fígado.

Um dispositivo chamado biorreator sustenta o mini-fígado, fornecendo-lhe oxigénio e nutrientes. Este sistema permite aos cientistas observar a progressão da doença e testar tratamentos num modelo de órgão humano sem precedentes.

Mas as células por si só estão muito longe de formar um órgão completo, e para assumir a forma familiar de um fígado, precisavam de algum tipo de estrutura. Para isso, a equipa recorreu a ratos.

Trabalhos feitos anteriormente já tinham revelado que a lavagem de fígados de ratos com um determinado tipo de detergente conseguia remover os tecidos específicos dos roedores, transformando-os em estruturas translúcidas de fígados. Isto não só fornece uma estrutura, mas também os sinais para a manutenção e desenvolvimento dos tecidos, explica Shay Soker, da Faculdade de Medicina Wake Forest. Soker não esteve envolvido no estudo mais recente, mas realizou um trabalho semelhante no desenvolvimento de fígados humanos com estruturas animais.

“É essa a beleza deste estudo comparativamente aos trabalhos publicados anteriormente. Estamos realmente perante um sistema livre de andaimes ou matrizes”, diz.

Os investigadores administraram as células hepáticas modificadas na estrutura transparente, juntamente com outros tipos de células presentes no fígado humano, como as células do sistema imunitário chamadas macrófagos e células de suporte tecidual chamadas fibroblastos. Em cerca de três a quatro dias, o mini-fígado começou a tomar forma.

No final, com uma gota da droga responsável pela supressão de atividade do gene SIRT1, os investigadores introduziram a doença. Num espaço de 24 horas, o fígado começou a ganhar gordura.

“Conseguíamos mesmo ver a doença a desenvolver-se”, diz Soto-Gutierrez.

Pequenos fígados e grandes esperanças
Os mini-fígados completos são notavelmente parecidos com os fígados humanos doentes, incluindo o conjunto de gorduras recolhido. Mas ainda mais impressionante, diz Soto-Gutierrez, era a sua função comparável: os mini-fígados tinham 41 das 50 vias metabólicas também encontradas num fígado humano doente.

“Isto leva-me a acreditar que conseguimos realmente reproduzir doenças e funções in vitro, com células estaminais e mini-fígados”, diz Soto-Gutierrez.

Os investigadores esperam que o seu trabalho ajude a resolver um dos maiores problemas da doença hepática gordurosa não alcoólica: a identificação precoce. Neste momento, o diagnóstico requer uma biopsia, um procedimento invasivo. Mas ao estudarem o progresso da doença no mini-fígado, os investigadores conseguem encontrar marcadores mais fáceis de testar.

O sistema não é perfeito; por exemplo, a doença hepática é mais complexa do que a supressão expressiva de um único gene, reconhece Soto-Gutierrez. Ainda não se sabe se as células hepáticas criadas em laboratório funcionam exatamente como as de uma pessoa, é um desafio para todos os fígados humanos criados em laboratório, acrescenta Segal.

“Ainda é muito difícil replicar o ambiente exato de um fígado humano vivo”, diz.

Mas este trabalho representa uma esperança para os futuros estudos de muitas doenças – e para que um dia seja possível criar fígados humanos em laboratório, em tamanho real, para o transplante de órgãos. Atualmente, muitos dos pacientes que recebem órgãos tomam medicamentos para impedir que os seus corpos rejeitem os tecidos estranhos. Mas se os médicos conseguirem criar órgãos em laboratório, usando as próprias células do paciente, poderão hipoteticamente eliminar essa exigência vitalícia.

Embora esta tecnologia ainda esteja longe de se tornar uma realidade, Soto-Gutierrez está entusiasmado com o futuro. O investigador planeia testar os efeitos do controlo de mais genes e pretende criar sistemas ainda mais complexos para estudar doenças.
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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