‘Superantigénios’ Ligados a Síndrome Misteriosa de COVID-19 em Crianças

Uma doença pediátrica grave foi associada a uma condição semelhante em adultos. O coronavírus que habita o intestino pode ser a causa – e também pode explicar os sintomas de longa duração.

Publicado 23/10/2020, 11:31 WEST, Atualizado 5/11/2020, 05:59 WET
Uma imagem de micrografia eletrónica de transmissão de partículas do vírus SARS-CoV-2 isoladas de um paciente. ...

Uma imagem de micrografia eletrónica de transmissão de partículas do vírus SARS-CoV-2 isoladas de um paciente. Um novo relatório dos CDC analisou casos fatais de COVID-19 em pessoas com menos de 21 anos, a maioria sofria de uma condição denominada síndrome inflamatória multissistémica em crianças, ou MIS-C. Esta imagem foi captada e tratada no Centro de Pesquisa Integrada do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos EUA, em Fort Detrick, Maryland.

Fotografia de NIAID

Se contarmos o número de crianças nos EUA que contraíram COVID-19 desde fevereiro, rapidamente ultrapassamos o número de habitantes de Boston.

Felizmente, a maioria dos 697.000 casos infantis confirmados ou prováveis teve uma doença relativamente ligeira – e cerca de 16% a 45% das crianças podem nem sequer manifestar quaisquer sintomas. Ainda assim, alguns individuos neste grupo – clinicamente definidos como menores de 21 anos – desenvolvem uma condição grave chamada síndrome inflamatória multissistémica em crianças, ou MIS-C.

Graças a meses de investigações urgentes, o que começou por ser um espectro misterioso de sintomas acabou por ser uma doença definível, com sinais precoces que incluem febre, erupções cutâneas, dores abdominais, diarreia e vómitos. Embora a MIS-C seja rara – com 1027 casos confirmados nos EUA até agora – pode evoluir para uma inflamação grave em poucas horas e, para além de poder ser fatal, requer frequentemente cuidados intensivos. Um relatório dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA analisou a mortalidade por coronavírus em pessoas com menos de 21 anos e descobriu que a maioria se devia a MIS-C.

“Isto acontece tão depressa, e as crianças ficam tão doentes, que 70% precisam de internamento nos cuidados intensivos”, diz Álvaro Moreira, médico cientista do Centro de Ciências de Saúde da Universidade do Texas, em San Antonio, que publicou recentemente uma revisão dos resultados de vários artigos científicos na EClinicalMedicine, com base em 662 casos de MIS-C.

Apesar do conhecimento emergente em relação aos estágios iniciais desta síndrome, há dúvidas sobre a sua prevalência real e sobre os efeitos a longo prazo. A MIS-C desenvolve-se geralmente várias semanas após o aparecimento dos sintomas clássicos de coronavírus em crianças, como tosse, dores no corpo e congestionamento nasal. Os estudos também revelam que esta condição pode surgir após uma infeção assintomática com o vírus.

“Essa é a parte assustadora”, diz Álvaro. “Pode desenvolver-se mesmo quando os pais não sabem que os filhos contraíram COVID-19.”

As consequências a longo prazo também estão a ser examinadas, depois de uma série de estudos revelar que, mesmo depois de se limpar as vias respiratórias, o coronavírus pode continuar a replicar-se no sistema digestivo, sobretudo nas crianças. É uma descoberta com implicações que vão muito além dos casos pediátricos raros.

“Os dados mostram que o vírus pode permanecer nas fezes até cerca de um mês”, diz Siew Ng, diretora-adjunta do Centro de Pesquisa de Microbiota Intestinal da Universidade Chinesa de Hong Kong. Outra investigação feita recentemente sobre a estrutura viral pode fornecer pistas sobre o impacto gastrointestinal desta doença e sobre as razões pelas quais o sistema imunitário de alguns pacientes fica descontrolado. “Isto implica que a COVID-19 não se trata apenas de uma doença respiratória.”

Superantigénio de coronavírus
Quando os médicos encontraram crianças com estes sintomas estranhos pela primeira vez, primeiro em Itália e depois no Reino Unido, as suspeitas recaíram sobre a doença de Kawasaki, outra doença infantil grave que provoca inflamação nos vasos sanguíneos. Embora alguns sintomas clínicos se sobreponham, há diferenças claras, diz Moshe Arditi, especialista na doença de Kawasaki e professor de pediatria e ciências biomédicas no Cedars-Sinai, um centro médico em Los Angeles.

A maioria dos pacientes com MIS-C são mais velhos. A idade média dos afetados é de nove anos, ao passo que os pacientes de Kawasaki geralmente têm menos de dois anos. E também têm níveis mais elevados de biomarcadores – proteínas encontradas nos exames sanguíneos – que preveem os níveis de inflamação, e muitas vezes sentem fortes dores abdominais, “chegando ao ponto de [os casos] serem confundidos com apendicite”, diz Moshe.

Juntamente com a sua colaboradora Ivet Bahar, professora prestigiada de biologia computacional na Universidade de Pittsburgh, Moshe Arditi tentou encontrar pistas sobre como o vírus consegue provocar estas reações. O coronavírus SARS-CoV-2 tem uma forma esférica, com espigões que se fixam a uma proteína chamada ACE2 na superfície das células humanas. Parece uma versão microscópica dos borbotos que se formam nas meias após uma caminhada.

Ao contrário do que acontece com outros coronavírus conhecidos, Ivet Bahar e Moshe Arditi descobriram que o SARS-CoV-2 tem uma característica única numa parte dos espigões. Este fragmento nos espigões é semelhante às toxinas bacterianas conhecidas por superantigénios – proteínas que geram uma reação excessiva das células T, um membro vital do sistema imunitário. E outra investigação mostra que os casos mais graves de COVID-19 resultam de uma reação exagerada do sistema imunitário ao coronavírus, provocando inflamações excessivas que danificam de forma permanente diversas partes do corpo. Moshe diz que este fragmento do espigão pode explicar porque é que a MIS-C tem uma aparência semelhante ao que acontece durante as infeções sanguíneas, como sépsis ou síndrome do choque tóxico bacteriano.

“Seria de esperar que esta região [do espigão] suscitasse o mesmo tipo de resposta forte [que os outros superantigénios]”, diz Moshe. Esta revelação pode estabelecer uma ponte sobre como e porque é que o coronavírus provoca outros tipos de híper-inflamação. “Finalmente encontrámos o segmento de espigão viral que pode induzir todas estas respostas imunitárias”, diz Moshe – não só nos casos de MIS-C, mas possivelmente em adultos com COVID-19.

Um novo estudo dos CDC, que em grande parte foi ignorado porque foi publicado no mesmo fim de semana em que o presidente Trump foi diagnosticado com COVID-19, mostra que os adultos com o vírus também podem desenvolver uma condição grave semelhante à MIS-C. O relatório descreveu 27 pacientes com “sintomas cardiovasculares, gastrointestinais, dermatológicos e neurológicos, casos sem uma doença respiratória grave”, e denominou esta condição de MIS-A – para adultos.

A ponte entre MIS-C e COVID de longa duração?
O choque tóxico também tem sido associado a disfunção mental a curto e longo prazo, pelo que Ivet Bahar se interroga se a qualidade de superantigénio do espigão de SARS-CoV-2 também pode explicar a elevada percentagem de sintomas neurológicos observados em pacientes adultos com COVID-19. Um dos estudos revela que quase um terço dos pacientes hospitalizados com COVID-19 sentiram alterações nas funções cognitivas muito tempo depois de terem tido alta.

A característica distinta da MIS-C e MIS-A são os sintomas gastrointestinais. Moshe Arditi diz que, mais uma vez, podemos encontrar uma pista na região superantigénica do espigão do vírus.

Como estes sintomas podem demorar semanas a manifestarem-se após uma infeção inicial, as zaragatoas nasais e os testes genéticos para o vírus – os métodos atuais para confirmar a presença do germe – costumam dar negativo. Alguns investigadores suspeitam agora que o vírus ainda está escondido no corpo durante a síndrome de MIS-C, possivelmente no trato gastrointestinal.

“O nosso intestino é o maior órgão imunitário”, diz Siew Ng, dado que o trato digestivo está repleto de uma variedade de células imunitárias. “Não devemos ignorar isso.”

A proteína espigão do SARS-CoV-2 parece estruturalmente semelhante à enterotoxina estafilocócica B (SEB), que é produzida por bactérias e é uma das toxinas gastrointestinais mais fortes conhecidas na medicina. “Uma quantidade muito pequena desta toxina na comida faz com que fiquemos muito doentes, com dores abdominais muito fortes e muitos vómitos”, explica Moshe. Os coronavírus respiratórios evoluíram nos humanos a partir de antepassados conhecidos por habitarem os intestinos de morcegos, e o vírus responsável pela epidemia original de SARS em 2002-2003 provocou doenças gastrointestinais graves.

Uma nova investigação publicada na revista médica Gut complementa este caso, mostrando que o vírus persiste no trato digestivo muito depois de desaparecer do nariz, boca e pulmões. Siew Ng, autora principal desta investigação, chegou até a desenvolver um teste de coronavírus para fezes porque, segundo ela, é a melhor forma de monitorizar crianças e identificar as possíveis fontes silenciosas de transmissão.

(Relacionado: Quem infetou o presidente Trump? Esta ferramenta genética consegue identificar facilmente a fonte.)

“É seguro e a recolha de amostras é fácil”, diz Siew Ng. “As crianças estão sempre a defecar.” Desde março que Hong Kong usa estes testes para rastrear viajantes em risco.

Outro estudo mais pequeno, feito em junho, descobriu que duas crianças tinham o vírus nas suas fezes 20 dias após os testes de zaragatoa terem dado negativo. E um trabalho semelhante do grupo de Siew Ng descobriu que alguns pacientes com COVID-19, incluindo casos pediátricos, continuaram a ter disbiose intestinal – o termo utilizado para desequilíbrio microbiano – mesmo depois de recuperarem dos sintomas iniciais.

“Ficámos surpreendidos com a gravidade desta disbiose, mesmo em pacientes que tiveram casos ligeiros ou moderados”, diz Siew Ng, cuja equipa está a conduzir um ensaio clínico para saber se a alteração da composição microbiana no intestino pode mitigar a COVID-19.

O nosso microbioma está em constante alteração com base no nosso ambiente, dieta e idade. Mas Siew Ng diz que as crianças saudáveis têm geralmente uma “idade de ouro” onde o seu microbioma está equilibrado, mas é suscetível a mudanças entre os dois e os doze anos de idade – aproximadamente a idade em que os pré-adolescentes começam a reagir à COVID-19 da mesma forma que os adultos. Quando a equipa de Siew Ng analisou os microbiomas de pacientes para um estudo separado que foi publicado em setembro, foi identificada a ausência de 23 tipos de bactérias intestinais que estavam associadas ao aumento da gravidade de COVID-19.

“Conhecemos bem a maioria das funções destas bactérias. Elas ajudam-nos a produzir ácidos gordurosos de cadeia curta.”

Consequências a longo prazo
Estas questões estão agora a ser analisadas e ainda não se sabe como é que as crianças com MIS-C irão reagir. A maioria vai recuperar se receber tratamento adequado, mas Álvaro Moreira constata que os internamentos destas crianças são prolongados, em média até oito dias. E também alerta que não sabemos quais são as implicações a longo prazo.

“Sabemos que os pacientes com a doença de Kawasaki podem posteriormente desenvolver aneurismas, tromboses ou coágulos sanguíneos, e têm riscos mais elevados de hipertensão e de ataques cardíacos em idade mais jovem”, diz Álvaro.

E as consequências permanentes desta condição podem afetar de forma desigual os pacientes consoante a sua etnia. A revisão de Álvaro e o relatório dos CDC sobre a MIS-C descobriram que, tal como acontece com os adultos que têm o vírus, as disparidades raciais também são evidentes. Nos EUA, das 20 crianças que morreram de MIS-C, 45% eram hispânicas, 29% eram afro-americanas e 4% eram indígenas americanas.

Outros fatores de risco incluem doenças subjacentes, como obesidade, que podem enfraquecer o sistema cardiovascular. Os danos cardíacos parecem ocorrer em muitos dos casos de MIS-C, levantando preocupações sobre os seus efeitos a longo prazo, diz Joseph Abrams, epidemiologista dos CDC e autor de um estudo recente sobre a MIS-C.

“Mesmo que esta condição seja rara, o facto de a pandemia ser tão disseminada pode fazer com que afete muitas crianças”, diz Joseph Abrams. “A morte de qualquer criança é sempre uma situação terrível e trágica.”


Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com.

 

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