Alternativas às vacinas para pessoas com sistemas imunitários comprometidos

Os fabricantes de medicamentos estão cada vez mais a focar as suas atenções nos anticorpos monoclonais para proteger os milhões de pessoas que não podem ser vacinadas. Mas há questões em torno do seu custo e viabilidade a longo prazo.

Por David Cox
Publicado 9/02/2021, 14:51
Esta ilustração mostra a resposta imunitária humana com anticorpos em forma de Y a atuarem contra ...

Esta ilustração mostra a resposta imunitária humana com anticorpos em forma de Y a atuarem contra uma infeção de SARS-CoV-2. Os anticorpos ligam-se a proteínas virais, como os “espigões” característicos dos coronavírus, marcando-os para destruição por parte de outras células do sistema imunitário.

Fotografia de KTSDESIGN, SCIENCE SOURCE (ILUSTRAÇÃO)

À medida que a distribuição da vacina COVID-19 aumenta, parte da população corre o risco de ficar para trás: os milhões de pessoas pelo mundo inteiro que carecem de sistemas imunitários completamente funcionais.

Embora o número exato de imunocomprometidos a nível mundial seja desconhecido, as estimativas sugerem que só nos EUA vivem cerca de 10 milhões, ou cerca de 3% da população nacional. Este número abrange uma vasta gama de vulnerabilidades, incluindo deficiências imunitárias genéticas raras, doenças crónicas que afetam o sistema imunitário, como artrite reumatoide, e pacientes com cancro ou que fizeram transplantes de órgãos e que devem tomar medicamentos imunossupressores.

Para estas pessoas, as vacinas COVID-19 não são eficazes, porque não conseguem produzir os seus próprios anticorpos para neutralizar o vírus SARS-CoV-2. Portanto, as empresas farmacêuticas estão a tentar desenvolver tratamentos alternativos que contornem por completo o sistema imunitário.

A opção mais comum envolve o tratamento com anticorpos monoclonais. Estes anticorpos gerados artificialmente imitam a resposta imunitária natural do corpo ligando-se a locais-chave na proteína espigão do vírus, evitando que este entre nas células e se reproduza. Empresas como a AstraZeneca, Regeneron e Eli Lilly estão atualmente a testar se os anticorpos monoclonais conseguem proteger as pessoas imunocomprometidas contra o SARS-CoV-2.

“Muitas vezes encontramos pacientes que fizeram um transplante de medula óssea e que acabam por apanhar uma gripe grave ou outras infeções, doenças que não conseguem combater sem ajuda adicional”, diz Nicky Longley, consultora de doenças infecciosas na Universidade College Hospitals de Londres. “Foram estas populações fortemente imunossuprimidas que se deram muito mal durante a primeira vaga de COVID-19.”

Para além disso, evitar que pessoas imunocomprometidas sejam infetadas vai ser fundamental para manter a doença sob controlo a longo prazo, diz Andrew Ustianowski, especialista em doenças infecciosas no Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde do Reino Unido.

“Se queremos controlar este vírus e regressar à vida normal, é importante conseguir proteger todas as pessoas, para não termos uma transmissão contínua em subgrupos da população”, diz Andrew.

Contudo, embora muitos cientistas estejam entusiasmados com o potencial dos anticorpos monoclonais para resolver as lacunas nos programas de vacinação, há questões que permanecem sem resposta. Os próximos meses poderão dizer se estes tratamentos são suficientemente económicos para serem usados em grande escala, incluindo se conseguem realmente fornecer uma proteção adequada durante meses consecutivos e se o uso de anticorpos monoclonais pode inadvertidamente fazer mais mal do que bem.

Potencial ‘mudança de paradigma’

Antigamente, a única forma de proteger as pessoas imunocomprometidas durante um surto viral era um produto chamado imunoglobulina intravenosa, ou IVIG. Extraída do plasma sanguíneo de doadores saudáveis, as infusões de IVIG são uma forma de fornecer anticorpos naturais contra uma vasta gama de infeções às quais a maioria das pessoas está normalmente exposta.

Mas as quantidades são limitadas e o processo IVIG é dispendioso, com os custos de tratamento de um só paciente a poderem chegar aos 30.000 dólares por ano. E este processo só fornece proteção até três semanas de cada vez, dado que as concentrações de anticorpos no produto diminuem lentamente, e não é garantido que funcione contra um vírus específico.

“Se lhes conseguíssemos administrar uma forma mais direcionada de imunização passiva em formato sintético, podia ser uma verdadeira mudança de paradigma”, diz Nicky.

Porém, a criação de anticorpos monoclonais também é um processo complexo que envolve a extração de uma vasta gama de anticorpos do sangue de pacientes em recuperação, incluindo testes em animais para identificar quais são os melhores para neutralizar o vírus, clonar os escolhidos em laboratório e, de seguida, cultivá-los em quantidades suficientes em enormes biorreatores de aço.

Devido ao tempo necessário para se fazer um produto acabado, os anticorpos monoclonais foram durante muito tempo considerados impraticáveis contra vírus. Mas, durante a última década, foram usados em tratamentos para o cancro e contra doenças autoimunes.

“Os vírus sofrem mutações rapidamente, pelo que os cientistas podem encontrar a  localização ideal, começar a produção de um anticorpo monoclonal perfeito e, de repente, o vírus sofre uma mutação e o anticorpo já não se liga tão bem, ou pior, não se liga sequer”, diz Rodney Rohde, professor de ciências clínico-laboratoriais na Universidade Estadual do Texas.

“Se queremos controlar este vírus e regressar à vida normal, é importante conseguir proteger todas as pessoas, para não termos uma transmissão contínua em subgrupos da população.”

por ANDREW USTIANOWSKI, INSTITUTO NACIONAL DE PESQUISA EM SAÚDE DO REINO UNIDO

Ainda assim, os diversos programas de investigação feitos nos últimos anos geraram vários avanços tecnológicos. Os anticorpos podem agora ser isolados nos pacientes em convalescença em menos de um mês, e os virologistas têm-se tornado cada vez melhores na identificação dos locais do genoma viral que são menos propensos a sofrerem mutações. Há cinco anos atrás, o tempo estimado mais rápido para a criação de anticorpos monoclonais era de 18 meses. Hoje, demora cerca de 10 meses.

Ainda mais importante, os cientistas conseguiram modificar a estrutura subjacente dos anticorpos monoclonais, tornando mais difícil para o corpo removê-los da corrente sanguínea – o que significa que podem durar vários meses seguidos, em vez de semanas.

Antes da pandemia de COVID-19 estes desenvolvimentos já tinham suscitado um interesse renovado nos anticorpos monoclonais. Um estudo publicado em dezembro de 2019 descobriu que estes tratamentos tinham reduzido em 15% a mortalidade durante um surto de Ébola na República Democrática do Congo. E no outono desse ano, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAD) dos EUA financiou um programa de investigação para avaliar a viabilidade de identificar anticorpos monoclonais para utilização contra a gripe sazonal.

Agora, Andrew Ustianowski está a liderar um ensaio clínico a nível global chamado PROVENT, em parceria com a AstraZeneca, que está a tentar encontrar anticorpos monoclonais que funcionem contra o SARS-CoV-2. No estudo PROVENT, 5.000 pessoas de todo o mundo com várias deficiências imunitárias vão receber uma dose à base de anticorpos monoclonais ou um placebo. Os participantes vão ser acompanhados ao longo de um ano para ver se o tratamento os impede de contrair COVID-19 e perceber quanto tempo dura essa proteção.

Se o PROVENT for bem-sucedido, Nicky Longley acredita que este tratamento também pode ser usado para proteger pessoas que produzam poucos anticorpos naturais em resposta à vacina, como idosos cujo sistema imunitário não está tão ativo. “As vacinas demoram algum tempo a construir imunidade no corpo, mas a injeção de anticorpos monoclonais deve funcionar imediatamente, podendo funcionar como uma medida preventiva”, diz Nicky.

As empresas farmacêuticas Eli Lilly e Regeneron já estão a analisar se estes anticorpos conseguem proteger residentes de lares em áreas onde o lançamento da vacina foi adiado. Na semana passada, a Eli Lilly divulgou dados de um ensaio de fase três que mostravam que o seu tratamento com anticorpos monoclonais, o bamlanivimab, reduziu o risco de contrair COVID-19 em até 80% em casas de repouso.

A longo prazo, e com a COVID-19 a poder tornar-se uma doença endémica, Andrew Ustianowski prevê que os anticorpos monoclonais podem vir a ser usados como reforços periódicos a cada seis meses até um ano para proteger as pessoas imunocomprometidas mais vulneráveis, mesmo depois de a imunidade de grupo ter sido atingida pela população.

“O coronavírus não vai desaparecer da face Terra nos próximos anos”, diz Andrew. “Para as pessoas em risco permanente, consigo imaginá-las a receber estas injeções periódicas.”

Receios com a acessibilidade

Um dos grandes obstáculos para os anticorpos monoclonais reside nos custos exorbitantes. Embora sete dos 10 medicamentos mais vendidos em 2019 fossem anticorpos monoclonais para o cancro e doenças autoimunes, um estudo descobriu que o preço médio anual por paciente atingiu os 96.731 dólares. O acesso a estes tratamentos ficou assim restrito às nações mais ricas. Atualmente, 80% das vendas globais de anticorpos terapêuticos licenciados acontecem nos EUA, Europa e Canadá.

As empresas farmacêuticas que produzem anticorpos monoclonais para a COVID-19 insistem que o preço por dose não vai rondar as dezenas de milhares de dólares.

“Nunca iremos falar sobre preços para estes medicamentos na ordem dos 100.000 dólares”, diz Alexandra Bowie, porta-voz da Regeneron. “Se analisarmos o que fizemos até agora, o preço por dose dos contratos que assinámos com o governo dos EUA ronda os 2.000 dólares.”

No entanto, 2.000 dólares continua a ser um preço significativamente mais elevado do que as vacinas, e é um preço que pode ser inacessível em muitas partes do mundo. Em comparação, a vacina da Pfizer-BioNTech custa 20 dólares por dose, e a vacina da AstraZeneca custa apenas 4 dólares por dose. Mas Andrew Ustianowski argumenta que, em geral, é melhor ter os medicamentos disponíveis para a parcela mais pequena da população que realmente precisa deles.

“Isto não é para todas as pessoas; é apenas para aquelas que não podem levar as vacinas”, diz Andrew. “Quando falamos sobre um subconjunto de indivíduos, é mais fácil abranger esses custos.”

Já estão a ser dados passos para lidar com os potenciais problemas de acessibilidade. Alexandra Bowie diz que o governo dos EUA se comprometeu a distribuir gratuitamente 1.5 milhões de doses encomendadas à Regeneron, independentemente de os pacientes terem seguro de saúde. Atualmente, este lote está a ser usado como tratamento para pacientes não hospitalizados com casos ligeiros a moderados de COVID-19, embora os futuros suplementos possam ser usados como imunizações passivas pendentes de aprovação regulamentar. Para além disso, Alexandra diz que, em conjunto com a sua parceira de fabrico, a Roche, vai ser implementada uma estratégia de doação especificamente para os países de salários mais baixos.

Jens Lundgren, médico infeciologista da Universidade de Copenhaga, também espera que as empresas farmacêuticas façam acordos com fabricantes de medicamentos genéricos nas nações mais pobres.

“Depois de desenvolvidos os clones de anticorpos, o preço real de produção é mínimo”, diz Jens. “É por isso que já estamos a ver fabricantes de genéricos na Ásia a produzir anticorpos monoclonais para algumas doenças autoimunes e a venderem-nos a um preço muito reduzido por dose.”

Segurança em primeiro lugar

O custo é apenas uma das preocupações em torno dos anticorpos monoclonais. Há questões de segurança a levar em consideração, questões que serão monitorizadas de perto tanto no ensaio PROVENT como noutros ensaios clínicos.

Uma destas questões prende-se com um fenómeno preocupante chamado realce dependente de anticorpos, que foi observado pelos cientistas que estavam a tentar criar vacinas contra a dengue. Os recetores na região da cauda dos anticorpos geralmente ligam-se às células imunitárias, permitindo que os anticorpos ativem o sistema imunitário. Em alguns casos, porém, parece que estes recetores também se podem ligar acidentalmente aos vírus, permitindo que os patógenos acedam às células, em vez de os interromperem. Os fabricantes de anticorpos monoclonais estão agora a tomar medidas para minimizar esta probabilidade, recorrendo a engenharia de recetores com mutações que limitam o risco de ligação do vírus.

Outra questão importante passa por saber se os anticorpos monoclonais se podem tornar obsoletos à medida que surgem novas variantes do SARS-CoV-2, algo que já se está a revelar um desafio. Os estudos feitos recentemente nos EUA, África do Sul e China sugerem que os produtos da Eli Lilly e da GSK, que consistem num só anticorpo monoclonal, podem não funcionar contra uma ou mais das três variantes principais do SARS-CoV-2. Estes estudos foram publicados no servidor de pré-impressão bioRxiv e ainda não foram revistos por pares.

O produto da Regeneron consiste numa mistura de dois anticorpos monoclonais e os dados sugerem que continua a ser eficaz contra as variantes. A Eli Lilly e a GSK estão a testar se a combinação dos seus produtos numa mistura de anticorpos consegue melhorar a sua eficácia. Ainda não há dados sobre a forma como o produto de anticorpo monoclonal da AstraZeneca se comporta contra as variantes.

Mas há uma teoria que sugere que a utilização destes produtos enquanto tratamento de emergência para pacientes hospitalizados pode favorecer a evolução viral. Um estudo laboratorial feito recentemente descobriu que o vírus é realmente capaz de se alterar deliberadamente para evitar vários anticorpos encontrados no plasma convalescente. Se os anticorpos monoclonais derivados deste plasma não inativarem imediatamente o vírus, podem incentivá-lo a sofrer mutações adicionais, gerando novas variantes.

Por outro lado, muitos dos cientistas envolvidos na investigação de anticorpos monoclonais acreditam que o seu uso mais abrangente enquanto imunização passiva em populações vulneráveis pode realmente ajudar a impedir o aparecimento de novas variantes.

“Durante grande parte de 2020, a maioria da população era ingénua em termos imunitários a este vírus, ou seja, o vírus circulava livremente entre os indivíduos vulneráveis, incluindo os indivíduos imunocomprometidos”, diz Ali Ellebedy, professor assistente de patologia e imunologia na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington. Nos imunocomprometidos, o vírus pode continuar a replicar-se – sofrendo mutações – na mesma pessoa durante semanas, fornecendo o que Ali Ellebedy chama de “plataforma perfeita” para o aparecimento de novas variantes. Em teoria, proteger estas pessoas vulneráveis pode limitar as probabilidades de o vírus gerar novas variantes.

Para os cientistas que lideram o estudo PROVENT, há muita coisa que depende dos próximos meses, incluindo se os anticorpos monoclonais conseguem fornecer uma proteção duradoura nas populações vulneráveis. Se assim for, os especialistas acreditam que isso pode abrir portas para os anticorpos monoclonais integrarem os tratamentos médicos padrão.

“Se forem eficazes, consigo ver estas imunizações a serem usadas em alguns pacientes com cancro, como por exemplo nas pessoas que estão a ser tratadas para a leucemia aguda”, diz Nicky Longley. “Estas pessoas não podem ser vacinadas e é preocupante poderem estar expostas durante um surto gripal ou de sarampo. Isto poderia mantê-las seguras até que fizessem o seu tratamento curativo.”
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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