O mundo precisa rapidamente de mais vacinas. Um tubo minúsculo pode fazer toda a diferença.

As vacinas são produzidas em lotes, mas alguns investigadores querem reformular este sistema para tornar a sua produção contínua, eficiente e democrática.

Publicado 17/08/2021, 12:01
Protótipo de biorreator tubular

Um protótipo de biorreator tubular projetado por cientistas na Alemanha produz vírus para vacinação de uma forma mais rápida e eficaz em termos de espaço do que os grandes tanques tradicionais usados pelos fabricantes de vacinas.

Fotografia de ContiVir

A escassez global de vacinas está forçar os cientistas a revolucionar as práticas de fabrico e a passar do cultivo de vírus em cubas gigantes para o cultivo em tubos longos e finos.

Segundo algumas estimativas, só cerca de 1% das pessoas nos países de baixo rendimento receberam uma vacina contra a COVID-19 e anualmente apenas 5 mil milhões de doses de vacinas de todos os tipos são produzidas no mundo inteiro, de acordo com especialistas reunidos pelo grupo de reflexão Chatham House sediado em Londres. Estes especialistas dizem que o aumento da produção de vacinas para a COVID-19 tem sido difícil. Esta é uma grande preocupação, porque a pandemia salientou a necessidade de uma tecnologia que consiga aumentar dramaticamente a capacidade global de produção de vacinas.

Existem diferentes tipos de vacinas COVID-19 que funcionam comprovadamente. Alguns tipos consistem em material genético chamado mRNA que contém as instruções para construir apenas parte do vírus (a proteína “espigão”). Outros usam o coronavírus inativado para fornecer ao sistema imunitário uma antevisão do patógeno. Outra variedade de vacina usa uma versão inofensiva de um vírus da constipação como veículo para distribuir os fragmentos imunizantes do material do coronavírus. Cada uma destas tecnologias requer um processo de fabrico diferente. “Não existe um método padronizado para o fabrico de uma vacina”, diz Tarit Mukhopadhyay, chefe do processo de desenvolvimento de vacinas da empresa Merck. No entanto, as duas últimas tecnologias de vacinas requerem a produção de vírus inoculadores em grandes lotes.

Contudo, os vírus não se cultivam por si só – precisam de células hospedeiras para crescer e multiplicar. Em muitos casos, as empresas usam células como se fossem pequenas fábricas para produzir vacinas, como partículas virais que serão inativadas ou proteínas virais. Mas o cultivo de células suficientes em tanques de aço gigantes pode levar semanas, em comparação com os poucos dias necessários para processar o vírus e produzir a vacina real. “O problema é que cerca de 80% do tempo estamos apenas à espera. Não estamos realmente a produzir um vírus porque estamos apenas a desenvolver células hospedeiras”, explica Richard Braatz, professor de engenharia química no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT).

Para além disso, quando os lotes ficam concluídos, perde-se tempo a limpar e a preparar os tanques para a rodada seguinte. Quando as cubas não são devidamente limpas e reajustadas, milhões de doses podem ficar inutilizadas, como aconteceu recentemente com 60 milhões de doses da vacina da Johnson & Johnson. Por estas razões, grupos de cientistas estão a tentar afastar-se da produção de vacinas em lotes para adotar uma forma contínua de fabrico.

Uma equipa de cientistas acredita ter encontrado uma solução ao fabricar vacinas num tubo com 300 metros de comprimento, em vez de numa cuba. O tubo é estreito – tem apenas 1,5 milímetros de diâmetro – mas os cientistas dizem que o seu protótipo demonstra que a produção contínua de vacinas é possível.

Refinaria de petróleo inspira produção de vacinas

Esta ideia foi desenvolvida em parte por Felipe Tapia, engenheiro de bioprocessos do Instituto Max Planck em Magdeburg, na Alemanha. Quando era estudante universitário no Chile, Felipe costumava passar por uma refinaria de petróleo todos os dias. A indústria petrolífera bombeia geralmente o seu produto através de tubos para remover as impurezas e este design inspirou Felipe a pensar de uma forma diferente sobre a produção de vacinas quando se mudou para a Alemanha em 2012.

Ao longo da última década, Felipe e os seus colegas no Instituto Max Planck adaptaram esta abordagem tubular para as vacinas como uma forma de substituição para os grandes biorreatores de lotes.

O design tubular é adequado para o fabrico de vacinas à base de componentes virais, como os utilizados para as vacinas COVID-19 da AstraZeneca e da Johnson & Johnson; mas não pode ser usado para fazer vacinas à base de mRNA, como as produzidas pela Pfizer e Moderna.

Existem vantagens no controlo de qualidade com o fabrico contínuo de vacinas, explica Keith Roper, que chefia o departamento de engenharia biomédica da Universidade Estadual de Utah. Uma cuba gigante de células só consegue produzir um bom produto de vacina durante um período definido antes de começar a definhar e a produzir um produto abaixo da média.

Mas a produção contínua de vacinas é alimentada por um fornecimento constante de células, ingredientes de crescimento e material viral. Keith compara o fabrico de vacinas à base de lotes à dependência de uma bateria, que perde energia com o passar do tempo, enquanto que o fabrico contínuo é semelhante a uma produção ligada à rede elétrica. “Se ligarmos o nosso dispositivo eletrónico a uma tomada, a rede elétrica nacional é uma fonte contínua de eletricidade. Independentemente de ligarmos as coisas às 8:00 ou às 17:00, ontem ou amanhã, esperamos que essa fonte de eletricidade seja estável e contínua e que opere dentro de uma faixa bem definida”, diz Keith.

Nas cubas de biorreatores em lote, que por vezes alcançam os 2.000 litros de volume, os vírus cultivados para vacinas atenuadas, inativadas ou de vetor viral eventualmente matam as células nos tanques que estão a permitir a sua multiplicação. Mas o design tubular contínuo visa evitar esta enorme mortalidade. Neste caso, as células frescas são continuamente cultivadas num pequeno tanque e alimentadas na abertura do tubo juntamente com novos meios de cultura de células. Outro tubo alimenta o tubo primário e permite que pequenas quantidades de vírus sejam adicionadas às células, que os vírus infetam. Uma bomba peristáltica mantém o fluido em movimento para fluir através do tubo de 300 metros onde o vírus se replica ao longo de 48 horas até ser recolhido.

Eventualmente, um líquido que contém vírus e detritos celulares sai do tubo primário através de um tubo de coleta. O vírus é separado dos outros componentes e transformado em vacina. “É uma ideia simples, mas inicialmente não foi fácil ficar convencido de que realmente funcionaria”, diz Felipe Tapia.

Uma das preocupações em torno deste processo era a de que a bomba usada para mover os materiais através do tubo funcionasse mal ou que danificasse de alguma forma as células à medida que estas produziam os materiais da vacina. “Pensámos que seria muita pressão para as células.” Mas funcionou. Felipe e os seus colegas demonstraram uma prova de conceito deste projeto para a produção de uma vacina contra a gripe num estudo publicado em 2019 na revista PLoS One. A equipa fundou uma empresa, chamada ContiVir, para desenvolver esta tecnologia e está em conversações com empresas farmacêuticas interessadas nesta nova forma de fabrico.

“É uma boa ideia”, diz Rahul Singhvi, cofundador e CEO da empresa Resilience, que trabalha há décadas em elementos de fabrico contínuo de vacinas. Se as empresas conseguissem fazer com que um processo completamente contínuo funcionasse para as vacinas vendidas comercialmente, seria uma mudança de paradigma, diz Rahul. “A produção contínua desde o início ao fim é o Santo Graal.”

Implementação no mundo real

Desde 1965 que os cientistas tentam encontrar uma forma de produzir continuamente produtos virais. “O fabrico contínuo não é certamente um conceito novo”, diz Keith Roper. Mas a sua implementação não tem sido fácil. “Creio que é seguro afirmar que atualmente não existem processos contínuos de fabrico de vacinas de ponta a ponta.”

A empresa Merck está a colaborar com Richard Braatz no MIT e outros investigadores para tentar incorporar alguns elementos de fabrico contínuo na sua produção de vacinas. Um dos recursos que estão a testar é um filtro que se liga à lateral dos seus tanques de produção para extrair continuamente o material da vacina, em vez de recolherem o produto a granel. Este recurso ainda está em desenvolvimento. Outros fabricantes de vacinas, como a gigante farmacêutica japonesa Takeda, também têm explorado o fabrico contínuo de vacinas.

Felipe enfatiza que um sistema contínuo, como o reator tubular que ajudou a desenvolver, tem a vantagem de ser pequeno, evitando a necessidade de tanques gigantes alojados em enormes instalações de produção, que são difíceis de construir, equipar e manter – sobretudo devido ao aumento necessário da produção. O espaço é uma das principais limitações que atualmente impedem os fabricantes tradicionais de vacinas de aumentar a produção. “O problema surge quando temos uma pandemia e precisamos de aumentar a nossa capacidade de produção por um fator de 10 ou mais”, diz Felipe.

Rahul Singhvi concorda que a construção de enormes instalações para abrigar o processo tradicional à base de cubas é um fator que limita a capacidade global de produção de vacinas. A criação destas instalações é dispendiosa, não sendo possível com os recursos limitados de pessoal e financeiros de muitos locais. Para além disso, não é muito viável investir grandes recursos na criação de fábricas gigantescas que simplesmente serão abandonadas durante anos até à próxima pandemia. “Não basta tapar as coisas com uma lona”, diz Rahul, “porque estes edifícios exigem manutenção”.

Uma maquinaria de produção de vacinas mais pequena e acessível pode significar que mais países podem ter fábricas locais de produção de vacinas. “Isto dá aos países mais agência para controlarem o seu próprio destino.” Rahul, cofundador da Resilience, espera que a sua empresa consiga tornar a produção mais eficiente, estabelecendo fábricas de produção contínua no mundo inteiro, às quais as empresas farmacêuticas poderão recorrer quando quiserem subcontratar a produção de vacinas.

Engenheiros e produtores dizem que o fabrico eficiente acabaria por beneficiar todas as vacinas. O mundo testemunhou uma onda de inovação na criação de vacinas COVID-19 e há agora um impulso para levar esta inovação para o processo de fabrico. “Acho que estamos realmente num ponto de viragem”, diz Tarit Mukhopadhyay, “tanto em termos de descoberta de vacinas, como no seu próprio fabrico”.
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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