Células cerebrais de porco podem ter curado a epilepsia de um leão-marinho

O transplante feito num animal chamado Cronutt aponta para uma nova estratégia no tratamento da epilepsia. Mas há muitas questões em aberto.

Por Emily Mullin
Publicado 7/01/2022, 14:11
Cronutt, um leão-marinho com problemas de epilepsia

Cronutt, um leão-marinho com problemas de epilepsia, no Six Flags Discovery Kingdom em Vallejo, na Califórnia, no dia 5 de outubro de 2020. Cronutt passou por uma cirurgia cerebral experimental que envolveu o transplante de neurónios saudáveis de porco para o seu hipocampo danificado.

Fotografia por Christie Hemm Klok

As convulsões do paciente estavam a ficar mais graves e cada vez mais frequentes. De um ou dois ataques por mês passou a ter vários ataques por semana. Cada explosão de atividade elétrica descontrolada enviava ondas de choque pelo seu cérebro lesionado, provocando tremores e desorientação. Incapaz de comer, o paciente perdeu quase um terço do seu peso corporal em poucos meses. A sua saúde estava a deteriorar-se rapidamente.

Em outubro de 2020, o paciente – um leão-marinho de sete anos de idade chamado Cronutt – foi submetido a uma cirurgia experimental no cérebro que envolveu o transplante de neurónios de porco saudáveis para o seu hipocampo danificado. Agora, mais de um ano depois do tratamento, Cronutt está livre de convulsões, diz Scott Baraban, neurocientista da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que liderou este esforço. O apetite e o peso de Cronutt regressaram ao normal, e o leão-marinho está mais sociável e a aprender coisas novas, como distinguir entre a esquerda e a direita. Os investigadores dizem que este procedimento abre caminho para uma nova estratégia no tratamento da epilepsia, mas possivelmente vão ser necessários vários anos de investigação até que esta técnica seja testada em humanos.

Cerca de 1.2% da população dos EUA – 3.4 milhões de pessoas – tem epilepsia ativa. Algumas formas de epilepsia são debilitantes, provocando tremores incontroláveis e a perda de consciência. Atualmente, existem no mercado mais de 30 medicamentos anticonvulsivos, mas cerca de um terço dos pacientes não responde à medicação.

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Karen Wilcox, professora de farmacologia e toxicologia da Universidade de Utah, que não participou no transplante, acredita que a terapia celular desenvolvida por Scott Baraban e pela sua equipa pode um dia oferecer esperança aos pacientes com epilepsia que não respondem aos medicamentos atuais.

“É uma abordagem muito promissora”, diz Karen Wilcox, cujo trabalho de investigação é centrado na epilepsia.

As células que Cronutt recebeu têm como objetivo suprimir a atividade cerebral anormal que dá origem às convulsões. Muitos dos medicamentos atuais para a epilepsia funcionam da mesma forma, mas podem provocar uma série de efeitos secundários desagradáveis que alteram o humor, porque afetam todo o cérebro.

“Se conseguirmos focar a aplicação desta terapia exatamente onde são geradas as convulsões, poderemos poupar as outras partes do cérebro a alguns dos efeitos secundários despoletados pela medicação”, diz Karen Wilcox.

A história de Cronutt

Letárgico e desorientado, Cronutt foi acolhido no Six Flags Discovery Kingdom em Vallejo, na Califórnia, depois de ter ficar encalhado em terra em 2017. O seu cérebro estava danificado devido à exposição ao ácido domóico, uma neurotoxina produzida por algas e pela proliferação de bactérias ao longo da costa norte da Califórnia. Esta toxina acumula-se nos pequenos peixes e crustáceos que os leões-marinhos e outros mamíferos marinhos comem. Em 2014, investigadores de Stanford determinaram que a exposição ao ácido domóico provoca danos cerebrais nos leões-marinhos, danos semelhantes aos observados nos humanos com epilepsia do lobo temporal, a forma mais comum da doença.

Em 2014 também foi documentado um número recorde de 244 casos de envenenamento por ácido domóico em leões-marinhos, durante o auge do chamado Blob, um evento de água quente ao longo da costa oeste do Pacífico, desde o México até ao Alasca. Anualmente são encontrados mais de cem leões-marinhos doentes com envenenamento por ácido domóico, de acordo com o Centro de Mamíferos Marinhos de Sausalito, na Califórnia. Muitos destes animais morrem devido aos efeitos. O envenenamento por ácido domóico também já foi detetado em focas, lontras-marinhas e baleias.

“Estamos a observar uma proliferação de algas nocivas cada vez maior e mais persistente”, diz Claire Simeone, veterinária de Cronutt e ex-diretora do hospital do Centro de Mamíferos Marinhos. “As algas não vão desaparecer.” O aquecimento das águas impulsionado pelas alterações climáticas e o aumento do escoamento de fertilizantes, águas pluviais e residuais são os maiores estimulantes desta proliferação.

Em setembro de 2020, a condição de Cronutt era desanimadora. Claire Simeone, juntamente com a equipa veterinária de Six Flags, tentou todos os medicamentos disponíveis: estimulantes de apetite, analgésicos, esteroides, anticonvulsivos. Mas nenhum ajudou.

“Estávamos a ficar sem tempo e precisávamos de fazer algo.”

O mais provável era Cronutt acabar por ser abatido. Porém, num último esforço, Claire Simeone contactou Scott Baraban, que trabalha há anos numa terapia para a epilepsia que envolve o transplante de células cerebrais em estágio inicial colhidas de embriões de porco. Nos ratos, os transplantes de células de porco têm sido eficazes a travar convulsões e na restauração das capacidades físicas e cognitivas. Talvez esta técnica pudesse ser testada em Cronutt, pensou Claire Simeone.

Scott Baraban concordou em ajudar e, em poucas semanas, ambos reuniram uma equipa de neurocirurgiões, investigadores e veterinários para ajudar na operação.

O transplante

Na manhã de 6 de outubro de 2020, a equipa de 18 elementos reuniu-se em frente a um hospital veterinário perto de São Francisco. Os protocolos da COVID-19 só permitiam um número limitado de pessoas na sala de operações, pelo que Cronutt foi sedado numa maca ainda no parque de estacionamento. Mariana Casalia, neurocientista do laboratório de Scott Baraban, levou as células de porco necessárias para a cirurgia. Os cientistas investigam há décadas se os porcos podem ser doadores de órgãos para humanos que precisam imperativamente de transplantes. Os órgãos dos porcos, incluindo o cérebro, são semelhantes em tamanho e função aos dos humanos.

Mariana Casalia desenvolveu uma técnica para extrair neurónios precursores especiais – ou células de eminência ganglionar medial – de embriões de porco. Durante o desenvolvimento do cérebro, estas células migram para o hipocampo e transformam-se em neurónios inibitórios, que neutralizam a hiperatividade no cérebro, mantendo um equilíbrio delicado entre a atividade elétrica. No cérebro das pessoas que sofrem de epilepsia, muitos destes neurónios inibitórios estão danificados.

“Estas células, quando são transplantadas para os ratos, curam completamente a epilepsia”, diz Scott Baraban.

Mas Scott Baraban e a sua equipa nunca tinham operado um leão-marinho, apenas pequenos roedores de laboratório. Antes de injetarem as células de porco em Cronutt, os neurocirurgiões tiveram de localizar a origem dos seus ataques. Através de imagens de ressonância magnética e raios-x, examinaram o hipocampo de Cronutt. Nas profundezas do cérebro, o hipocampo está envolvido na aprendizagem e na memória, e é particularmente propenso a convulsões. Nesta região do cérebro, os neurocirurgiões encontraram sinais reveladores de danos cerebrais: o lado esquerdo do hipocampo de Cronutt tinha cicatrizes e estava encolhido.

Na esperança de acalmar a atividade elétrica descontrolada no cérebro de Cronutt, os cirurgiões administaram-lhe quatro injeções com cerca de 50.000 células cada no seu hipocampo esquerdo. Nos roedores, Scott Baraban e a sua equipa normalmente usam duas a três injeções de células. Apenas 10 a 20 por cento destas células sobrevivem e acabam por ficar intgradas no cérebro. A cirurgia, que envolveu a abertura de um orifício no crânio de Cronutt para injetar as células, demorou cinco horas.

Durante o fim de semana que antecedeu a sua cirurgia, Cronutt teve 11 convulsões. Mais de um ano depois, os seus tratadores em Six Flags ainda não observaram um único ataque. Claire Simeone explica que Cronutt é monitorizado de perto para perceber se existem sinais neurológicos que indiquem convulsões, tremores, desorientação, letargia ou problemas motores. Até agora, Cronutt não apresentou qualquer um destes sintomas. Na verdade, Cronutt parece estar de muito boa saúde e já responde melhor aos seus tratadores, chegando a travar amizade com Missy, a sua vizinha, um leão-marinho fêmea. Antes da operação, Cronutt ficava dias sem comer. Agora, come regularmente e o seu peso está estável.

“Creio que ele está ótimo”, diz Scott Baraban, que visita Cronutt regularmente. “Eu não podia estar mais satisfeito com os progressos feitos até agora.”

A recuperação de Cronutt é semelhante ao que Scott Baraban tem observado em ratos submetidos a transplantes de células embrionárias de porco. Nos ratos, as células transplantadas espalham-se por todo o hipocampo e reparam os circuitos cerebrais que provocam as convulsões. Estas células também reduzem os problemas de ansiedade e de memória nos ratos, e Scott Baraban suspeita que estão a ter o mesmo efeito em Cronutt.

Neste momento, Scott Baraban e a sua equipa não planeiam fazer mais exames cerebrais a Cronutt, porque esse processo iria exigir intubação e anestesia durante várias horas – uma operação arriscada. Scott Baraban diz que só planeiam fazer exames adicionais se a saúde de Cronutt se deteriorar significativamente ou se o animal falecer.

A cirurgia não reverte os danos já provocados no cérebro de Cronutt, mas pode prevenir danos adicionais ao impedir convulsões subsequentes. Este animal provavelmente vai ter de enfrentar alguns desafios mentais, mas os seus tratadores têm agora esperança de que consiga viver até aos 30 anos – a esperança média de vida para um leão-marinho em cativeiro.

Scott Baraban e Claire Simeone esperam poder tratar mais leões-marinhos em cativeiro infetados por ácido domóico, para poderem rastrear a saúde dos animais. Se este procedimento for bem-sucedido, os investigadores esperam conseguir tratar leões-marinhos em centros de reabilitação, que mais tarde serão devolvidos à natureza. Apesar de esta cirurgia poder vir a beneficiar mais leões-marinhos, Claire Simeone diz que não é uma solução a longo prazo para o problema da proliferação de algas.

Para além dos mamíferos marinhos, este procedimento é promissor para o tratamento de pessoas com epilepsia que não respondem à medicação.

“O que os cientistas fizeram aqui é muito importante e sugere que existem formas alternativas de tratar a epilepsia”, diz Jacqueline French, diretora científica da Epilepsy Foundation e neurologista da Universidade de Nova Iorque.

Tratamentos atuais para a epilepsia

Para alguns pacientes com epilepsia, a cirurgia é uma opção. Os neurocirurgiões podem implantar dispositivos que atuam como pacemakers no cérebro ou remover a área do cérebro onde ocorrem as convulsões. Mas estas cirurgias são invasivas e apresentam o risco de efeitos secundários cognitivos e comportamentais.

Contudo, um transplante de células de porco também não está exatamente isento de riscos. A grande preocupação é a de que o sistema imunitário possa rejeitar as células transplantadas, provocando inchaço e danos cerebrais adicionais.

A rejeição imunitária tem sido um dos grandes obstáculos na utilização de órgãos de suínos em pessoas que aguardam transplantes. Num dos avanços feitos recentemente, os investigadores de um hospital da Universidade de Nova Iorque conseguiram ultrapassar este obstáculo da rejeição imediata – ligando um rim de porco geneticamente modificado ao corpo de uma mulher que estava ligada a um ventilador em morte cerebral. O porco usado nesta operação foi projetado para não ter um gene que provoca a rejeição imunitária imediata. O rim funcionou durante dois dias, o tempo estipulado para a experiência. Uma segunda experiência, realizada em novembro, mostrou resultados semelhantes.

No cérebro, a resposta imunitária e a inflamação são altamente controladas, tornando a rejeição menos provável. Cronutt fez um tratamento com medicamentos imunossupressores durante um curto período de tempo, durante e após a cirurgia, para certificar que o seu corpo não rejeitava as células. Para evitar a rejeição imunitária nos humanos, Scott Baraban diz que os embriões de porco podem ser alterados para não terem determinados genes imunitários e usados como uma fonte mais segura de células neurais.

Também é preciso determinar se os porcos são realmente a melhor fonte de células. Os especialistas em epilepsia especulam há muito tempo que as células fetais dos embriões humanos podem conseguir aliviar as convulsões no cérebro. Mas a obtenção destas células no tecido fetal é eticamente problemática, motivo pelo qual os investigadores estão a virar as suas atenções para outra fonte potencial.

Cientistas de Harvard e de outras instituições estão a reprogramar células da pele humana para um estado semelhante ao embrionário e, de seguida, induzem-nas para formarem neurónios inibitórios em estágio inicial. Já ficou demonstrado que estas células reprogramadas conseguem mitigar as convulsões nos ratos. A Neurona Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em São Francisco, está a cultivar estes tipos de células-tronco na esperança de, eventualmente, tratar pacientes com uma variedade de distúrbios cerebrais.

Derek Southwell, neurocirurgião da Universidade Duke, diz que é preciso cautela quando se diz que a recuperação de Cronutt é uma cura. Por um lado, é difícil avaliar a atividade convulsiva nos pacientes humanos, quanto mais em animais. Também não se sabe exatamente quantas células transplantadas sobreviveram e ficaram integradas no cérebro de Cronutt.

Já foram transplantadas células cerebrais de porco para pacientes com Parkinson, primeiro no final da década de 1990 e novamente em 2017, sem grandes resultados. Uma das possíveis razões pode dever-se ao facto de os pacientes inscritos nos ensaios já estarem demasiado avançados na doença, diz Roger Barker, neurologista da Universidade de Cambridge. E muitas das células morreram antes de se integrarem no cérebro.

Os tipos exatos de células, o número de células necessárias e o local das injeções são detalhes que precisam de ser determinados para que este processo possa ser testado em pessoas com epilepsia. Por exemplo, demasiadas células podem dar origem à formação de tumores no cérebro.

“Vai ser necessário fazer várias experiências para nos certificarmos de que isto vai realmente ajudar e não prejudicar”, diz Jacqueline French.

Como é óbvio, Cronutt é apenas um animal – apesar de agora ser um animal muito mais feliz. Scott Baraban e a sua equipa precisam de realizar transplantes em mais leões-marinhos para perceber se este procedimento é seguro e eficaz. Depois, os órgãos reguladores terão de decidir se estes transplantes podem ser testados em pacientes humanos com epilepsia.
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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