Os raios-x mais brilhantes do mundo revelam os danos que a COVID-19 faz ao corpo

Uma nova técnica de imagiologia oferece imagens primorosamente detalhadas – e pode revolucionar o estudo da anatomia humana.

O projeto Human Organ Atlas, uma equipa internacional que inclui Paul Tafforeau, cientista da equipa do ESRF, usou o HiP-CT para observar os órgãos de vítimas de COVID-19, incluindo os seus cérebros. O HiP-CT consegue ampliar uma imagem gerada pela análise de um órgão completo e fornecer uma visão celular das zonas de interesse.

Fotografia por Luca Locatelli para a National Geographic
Publicado 31/01/2022, 13:29

Quando Paul Tafforeau viu os primeiros exames experimentais de imagiologia dos pulmões de uma vítima de COVID-19, pensou que tinha falhado na sua missão. Paleontólogo de formação, Paul Tafforeau tinha estado a colaborar durante meses com uma equipa espalhada por toda a Europa para transformar um acelerador de partículas nos Alpes franceses numa revolucionária ferramenta de imagiologia.

Estávamos no final de maio de 2020 e os cientistas estavam ansiosos para conseguir observar melhor as formas pelas quais os órgãos humanos estavam a ser afetados pela COVID-19. Paul Tafforeau estava encarregue de desenvolver uma técnica que conseguisse tirar partido dos poderosos raios-x gerados no Laboratório Europeu de Radiação de Sincrotrão (ESRF) em Grenoble, França. Paul já tinha chegado aos limites da imagiologia de raios-x de alta resolução em fósseis duros como rocha e em múmias desidratadas enquanto cientista da equipa do ESRF. Agora, um pedaço macio de tecido humano parecia inescrutável.

Mas quando os seus colegas tiveram o primeiro vislumbre dos raios-x pulmonares, sentiram outra coisa: admiração.

Esta imagem de HiP-CT revela a vasculatura interior de um lobo pulmonar de um homem de 54 anos que morreu de COVID-19. As imagens de HiP-CT mostram que, nos casos graves de COVID-19, os vasos sanguíneos dos pulmões ficam gravemente danificados: nesta imagem, os espaços aéreos estão coloridos a azul, os vasos sanguíneos abertos estão coloridos a vermelho e os vasos sanguíneos bloqueados e danificados estão coloridos a amarelo.

Fotografia por ESRF, Human Organ Atlas

As imagens apresentavam detalhes mais ricos do que os investigadores alguma vez tinham visto em qualquer tomografia médica, ajudando cientistas e médicos a visualizar – e a compreender melhor – os órgãos humanos. “Nos livros de anatomia, quando vemos imagens de grande e pequena escala, são todas imagens bonitas desenhadas à mão, mas há um motivo para isso: são interpretações artísticas, porque não temos realmente imagens”, diz Claire Walsh, investigadora de pós-doutoramento da Universidade College de Londres (UCL). “Pela primeira vez, conseguimos ver as coisas reais.”

Paul Tafforeau e Claire Walsh fazem parte da equipa internacional de mais de 30 investigadores que criou um novo e poderoso tipo de exame de raios-x chamado tomografia de contraste de fase hierárquica (HiP-CT). Com estes exames, os investigadores podem finalmente passar da visão de um órgão humano completo para uma visão aproximada dos minúsculos vasos sanguíneos e até de células individuais.

Esta técnica já está a fornecer novas informações sobre a forma como a COVID-19 danifica e remodela os vasos sanguíneos nos pulmões. E apesar de ainda não se saber onde é que esta tecnologia pode chegar – porque nunca existiu nada como o HiP-CT – os investigadores estão entusiasmados com o seu potencial e também já estão a pensar em novas maneiras de compreender as doenças, incluindo um mapeamento mais rigoroso da anatomia humana.

“Para a maioria das pessoas, talvez seja uma surpresa saber que já estudamos o coração anatomicamente há centenas de anos”, diz Andrew Cook, anatomista cardíaco da UCL, “mas não existe consenso sobre a estrutura normal do coração, particularmente as células musculares e como estas mudam com o batimento cardíaco”.

“Uma técnica com o potencial do HiP-CT é algo pelo qual eu esperei toda a minha carreira”, acrescenta Andrew Cook.

Claire Walsh, bolseira de pós-doutoramento na UCL e uma das criadoras do HiP-CT, monitoriza a sala de controlo do BM05, a instalação do ESRF onde foram realizadas as primeiras análises do projeto Human Organ Atlas.

Fotografia por Luca Locatelli para a National Geographic

Esta imagem de HiP-CT de um coração de uma doadora de 94 anos é composta por “voxels” 3D com apenas 25.08 micrómetros.

Fotografia por ESRF, Human Organ Atlas

Vamos precisar de uma lupa maior

A técnica HiP-CT surgiu quando dois patologistas alemães estavam a tentar rastrear os efeitos nocivos do vírus SARS-CoV-2 no corpo humano.

Assim que começaram a surgir notícias de casos invulgares de pneumonia na China, Danny Jonigk, patologista de doenças torácicas da Escola de Medicina de Hannover, e Maximilian Ackermann, patologista do Centro Médico Universitário Mainz, ficaram em alerta máximo. Ambos tinham experiência em doenças pulmonares e perceberam de imediato que a COVID-19 era invulgar. Os dois cientistas estavam particularmente preocupados com os relatos de uma “hipoxia silenciosa” que deixava os pacientes com COVID-19 acordados, mas fazia com que os seus níveis de oxigénio no sangue baixassem.

Maximilian Ackermann e Danny Jonigk suspeitavam que o SARS-CoV-2 estava de alguma forma a atacar os vasos sanguíneos dos pulmões. Em março de 2020, conforme a doença se começava a propagar pela Alemanha, ambos começaram a realizar autópsias a vítimas de COVID-19. E rapidamente testaram a sua teoria sobre os vasos sanguíneos ao injetarem amostras de tecido com resina e depois dissolvendo os tecidos em ácido, criando moldes fiéis da sua vasculatura original.

Recorrendo a esta técnica, Maximilian e Danny compararam os tecidos de pessoas que não tinham morrido de COVID-19 com os de pessoas que faleceram com a doença. E observaram imediatamente que, entre as vítimas de COVID-19, os vasos sanguíneos mais pequenos dos pulmões estavam distorcidos e remodelados. Estes resultados assinaláveis, publicados online em maio de 2020, mostravam que a COVID-19 não era estritamente uma doença respiratória, mas também vascular – que podia afetar órgãos por todo o corpo.

“Se alinhássemos todos os vasos sanguíneos do corpo humano em fila, chegaríamos a um comprimento superior a 90.000 quilómetros, mais do dobro da distância em torno do equador”, diz Maximilian Ackermann, que também é patologista da HELIO Clinics em Wuppertal, na Alemanha. Basta que 1% destes vasos sanguíneos sejam atacados por um vírus para afetar o fluxo sanguíneo e a capacidade de absorver oxigénio, com consequências potencialmente devastadoras em vários órgãos.

Assim que reconheceram os efeitos vasculares da COVID-19, Maximilian e Danny perceberam que precisavam de uma visão mais detalhada dos danos.

Os raios-x médicos, como as tomografias computadorizadas, podem fornecer uma visão de um órgão inteiro, mas não tinham uma resolução elevada o suficiente. As biopsias podem permitir aos cientistas estudar amostras de tecido ao microscópio, mas as imagens resultantes são apenas pequenos pedaços de um órgão inteiro e não conseguem revelar a progressão da COVID-19 num pulmão completo. Para além disso, a técnica de resina da equipa exigia a dissolução de tecido, algo que destrói a amostra e limita os estudos posteriores.

“Resumindo, [os] pulmões significam oxigénio a entrar e dióxido de carbono a sair – mas para isso acontecer, os pulmões usam milhares e milhares de quilómetros de vasos sanguíneos e capilares que são extremamente finos e estão dispostos de forma organizada… é quase uma espécie de milagre”, diz Danny Jonigk, que é o fundador do Centro Alemão de Investigação Pulmonar. “Portanto, como é que iriamos realmente conseguir avaliar algo tão complexo como a COVID-19… sem destruir os órgãos?”

Danny Jonigk e Maximilian Ackermann precisavam de algo inédito: uma série de raios-x, todos feitos ao mesmo órgão, que permitissem aos investigadores ampliar as imagens de partes do órgão a uma escala celular. Em março de 2020, os cientistas alemães entraram em contacto com um colaborador de longa data, Peter Lee, cientista de materiais e diretor do departamento de tecnologias emergentes da UCL. Peter Lee é especializado no estudo de materiais biológicos com raios-x muito poderosos – pelo que a sua mente focou-se de imediato nos Alpes franceses.

Um cérebro doado passa pelo processo de conservação no laboratório de preparação de amostras biomédicas do ESRF, onde os órgãos humanos doados ao programa Human Organ Atlas são armazenados para fins de investigação.

Fotografia por Luca Locatelli para a National Geographic

Colocar as imagens a funcionar

O Laboratório Europeu de Radiação de Sincrotrão fica no canto noroeste de Grenoble, num terreno triangular onde dois rios se encontram. Esta instalação é um acelerador de partículas que faz os eletrões viajar quase à velocidade da luz em torno de um trajeto circular com 800 metros de comprimento. À medida que os eletrões giram e giram, os ímanes poderosos ao longo do trajeto dobram o fluxo de partículas, fazendo com que os eletrões emitam os raios-x mais brilhantes do mundo.

Esta radiação poderosa permite ao ESRF perscrutar objetos a uma escala de micrómetros, e até mesmo de nanómetros, e é frequentemente usada para estudar materiais como ligas e compósitos, verificar as estruturas moleculares de proteínas e até reconstruir fósseis antigos sem necessidade de separar osso de rocha. Maximilian Ackermann, Danny Jonigk e Peter Lee queriam usar este instrumento enorme para realizar os exames de raios-x mais detalhados do mundo a um órgão humano.

Foi aqui que entrou em cena Paul Tafforeau, cujo trabalho no ESRF já tinha expandido os limites para o que era possível fazer com a imagiologia de sincrotrão. O seu impressionante conjunto de truques já tinha permitido aos cientistas vislumbrar o interior de ovos de dinossauros e até de múmias. Paul Tafforeau confirmou praticamente de imediato que o sincrotrão conseguia, em teoria, fazer uma análise de um lobo pulmonar completo. Porém, a captação de imagens de um órgão humano completo representava um enorme desafio.

Por um lado, há a questão do contraste. Os raios-x padrão fazem imagens com base na quantidade de radiação absorvida por diferentes materiais, com os elementos mais pesados a absorverem mais do que os mais leves. Os tecidos moles são feitos principalmente de elementos leves – carbono, hidrogénio, oxigénio e assim por diante – e é por isso que não aparecem claramente visíveis nos raios-x médicos tradicionais.

Uma das grandes vantagens do ESRF reside no facto de os seus feixes de raios-x serem extremamente coerentes: a luz move-se em ondas e, no caso do ESRF, os seus raios-x começam todos com a mesma frequência e alinhamento, ondulando em uníssono como se fossem as marcas deixadas por um ancinho de um jardim zen. Mas à medida que estes raios-x se movem através de um objeto, as diferenças subtis na sua densidade podem fazer com que o trajeto de cada raio se desvie ligeiramente, uma diferença que fica mais detetável conforme aumenta a distância dos raios-x em relação objeto. Estes desvios podem revelar pequenas diferenças na densidade de um objeto, mesmo que seja feito de elementos leves.

A estabilidade é outro dos desafios. Para obter uma série de raios-x de grande ampliação, um determinado órgão tem de estar imobilizado na sua forma natural para não se flexionar e deslocar em mais de um milésimo de milímetro. Se o órgão se deslocar, as sucessivas varreduras de raios-x no mesmo órgão não ficam alinhadas – e escusado será dizer que os órgãos podem ser bastante flexíveis.

Peter Lee e a sua equipe da UCL tentaram criar recipientes que conseguissem suportar os raios-x do sincrotrão, mas que também deixassem passar o maior número possível de ondas. Peter Lee também teve de lidar criativamente com a organização geral do projeto – como por exemplo o processo delicado de transporte de órgãos humanos entre a Alemanha e França – e recrutou Claire Walsh, especialista em enormes conjuntos de dados biomédicos, para ajudar a descobrir uma forma de analisar os exames. Em França, os trabalhos de Paul Tafforeau incluíam o refinamento do processo de varredura e tentar descobrir uma forma de manter os órgãos nos recipientes que a equipa de Peter Lee estava a construir.

O coração do ESRF, o sincrotrão, produz raios-x 100 mil milhões de vezes mais brilhantes do que os usados nos hospitais através de eletrões de alta energia que circulam em torno do anel de armazenamento do ESRF, um túnel circular de 844 metros de comprimento.

Fotografia por Luca Locatelli para a National Geographic

O ESRF – lar do HiP-CT e do projeto Human Organ Atlas – apresenta uma construção prateada em círculo no canto noroeste de Grenoble, em França. Os sincrotrões como o ESRF fornecem vislumbres únicos da estrutura e comportamento da matéria aos níveis molecular e atómico.

Fotografia por Luca Locatelli para a National Geographic

Para preservar os órgãos e tornar os exames o mais precisos possível, Paul Tafforeau sabia que os órgãos precisavam de ser tratados com várias etapas de soluções de etanol-água. E também sabia que precisava de estabilizar os órgãos em algo que correspondesse exatamente à sua densidade. O plano de trabalho exigia que, de alguma forma, os órgãos ficassem embebidos num ágar rico em etanol, uma substância gelatinosa derivada de algas marinhas.

Porém, Paul Tafforeau – tal como grande parte da população europeia – estava fechado em casa em confinamento, e foi obrigado a transferir o seu trabalho de investigação para o seu laboratório doméstico: uma antiga cozinha que Paul passou anos a equipar com impressoras 3D, equipamentos básicos de química e com as ferramentas usadas na preparação de esqueletos de animais para estudos de anatomia.

Paul Tafforeau usou materiais de uma mercearia local para descobrir uma forma de fazer o seu ágar. E chegou até a recolher água da chuva no seu telhado – que tinha sido limpo recentemente – para obter água desmineralizada, um ingrediente padrão nas receitas de ágar de grau laboratorial. Para praticar o embalamento de órgãos em ágar, Paul Tafforeau comprou vísceras de porco num matadouro local.

Em meados de maio, Paul Tafforeau obteve permissão para regressar ao ESRF para realizar as primeiras varreduras de teste a um pulmão de porco. Em junho, Paul já tinha preparado e analisado o lobo esquerdo do pulmão de um homem de 54 anos que tinha falecido de COVID-19 – um órgão enviado para Grenoble por Maximiliam Ackermann e Danny Jonigk a partir da Alemanha.

“Quando vi a primeira imagem, o email que enviei a todas as pessoas do projeto foi a pedir desculpa. Tínhamos falhado, não consegui obter as digitalizações de alta qualidade. Acabei por enviar duas imagens que, para mim, eram más, mas para eles eram excelentes”, diz Paul Tafforeau.

Para Peter Lee, da Universidade College de Londres, as imagens eram inspiradoras: uma visão completa de todo o órgão, semelhante a uma tomografia computadorizada médica padrão, mas “com uma informação milhões de vezes superior”. Era como se os investigadores tivessem passado uma vida inteira a estudar uma floresta a partir do ar a bordo de um avião de passageiros ou a caminhar sempre pelo mesmo trilho. Mas agora, estavam a voar bem perto das copas das árvores.

“A primeira vez que vimos a resolução média...  ficamos todos em silêncio”, diz Claire Walsh.

Lidar com os desafios que se avizinham

A equipa publicou a sua primeira descrição completa do método HiP-CT em novembro de 2021, e os investigadores também publicaram uma visão detalhada de como a COVID-19 afeta determinados tipos de circulação sanguínea nos pulmões.

As imagens também tiveram um efeito inesperado – ajudaram os cientistas a convencer amigos e familiares a serem vacinados. Nos casos graves de COVID-19, muitos dos vasos sanguíneos dos pulmões parecem dilatados e inchados e, em escalas menores, formam-se feixes anormais de vasos sanguíneos minúsculos.

“Quando observamos a estrutura dos pulmões de pessoas que morreram de COVID, não parecem pulmões – é uma desorganização total”, diz Paul Tafforeau.

“Mesmo em órgãos saudáveis, as imagens revelaram características anatómicas subtis que nunca tinham sido documentadas, porque até agora ninguém tinha observado um órgão humano com este nível de detalhe. Com mais de um milhão de dólares em financiamento por parte da Iniciativa Chan Zuckerberg – uma organização sem fins lucrativos fundada por Mark Zuckerberg, CEO do Facebook, e pela médica Priscilla Chan, esposa de Mark Zuckerberg – a equipa do HiP-CT está agora a criar o chamado Human Organ Atlas, ou Atlas de Órgãos Humanos.

Até agora, o grupo já divulgou exames a cinco tipos de órgãos – coração, cérebro, rins, pulmões e baço – órgãos doados de autópsias feitas a pacientes que morreram de COVID-19, enviados por Maximilian Ackermann e Danny Jonigk na Alemanha, e órgãos saudáveis de “controlo” do LADAF, um Laboratório de anatomia sediado em Grenoble. A equipa disponibilizou os dados online gratuitamente, bem como os vídeos baseados nos dados.

O Atlas de Órgãos Humanos está a crescer rapidamente: já foram observados mais de 30 órgãos e há mais de 80 em vários estágios de preparação. Peter Lee diz que a equipa já foi contactada por cerca de 40 grupos de investigação diferentes que querem saber mais sobre este método.

Esta imagem do HiP-CT mostra o rim esquerdo de uma doadora de 94 anos, com uma resolução de 25.08 micrómetros.

Fotografia por ESRF, Human Organ Atlas

Graças ao HiP-CT, os investigadores conseguem rastrear em alta resolução o complexo sistema vascular do rim de um homem de 94 anos.

Fotografia por ESRF, Human Organ Atlas

Andrew Cook, o especialista cardíaco da UCL, diz que o potencial do HiP-CT para compreender a anatomia básica é enorme. E Joe Jacob, radiologista da mesma universidade que é especializado em doenças pulmonares, diz que o HiP-CT vai ser “inestimável para compreender doenças”, sobretudo através de estruturas 3D, como os vasos sanguíneos.

Também há artistas interessados neste projeto. Barney Steel, do coletivo de arte experiencial Marshmallow Laser Feast, sediado em Londres, diz que está a tentar encontrar formas de explorar os dados do HiP-CT sob a forma de realidade virtual imersiva. “Estamos basicamente a criar viagens pelo corpo humano”, diz Barney Steel.

Contudo, o potencial do HiP-CT também se faz acompanhar por desafios consideráveis. Primeiro, diz Claire Walsh, as varreduras do HiP-CT geram uma “quantidade assustadora de dados”, chegando facilmente a vários terabytes por órgão. E para os médicos fazerem uma utilização real destas imagens, os investigadores precisam de desenvolver uma interface baseada em nuvem, semelhante ao Google Maps, para o corpo humano.

A equipa também precisa de transformar as digitalizações em modelos 3D viáveis com maior facilidade. Como acontece com todas as técnicas de tomografia computadorizada, o HiP-CT funciona ao criar inúmeras fatias em 2D de um determinado objeto e empilhando-as. Atualmente, grande parte deste processo é manual, sobretudo em exames de tecidos anormais ou com doenças. Peter Lee e Claire Walsh dizem que uma das prioridades principais da equipa do HiP-CT é desenvolver técnicas de aprendizagem automática que consigam aliviar a carga.

Estes desafios irão aumentar à medida que o Atlas de Órgãos Humanos vai crescendo – e à medida que as ambições dos investigadores também aumentam. A equipa do HiP-CT está a usar a instalação mais recente de feixes do ESRF, chamada BM18, para continuar a digitalizar os órgãos do projeto. O BM18 produz um feixe de raios-x muito maior, o que significa que as varreduras levam menos tempo, e o detetor de raios-x do BM18 pode ser colocado numa distância de até 38 metros do objeto que está a ser digitalizado, tornando as suas varreduras muito mais nítidas. Os resultados do BM18 já são tão bons que Paul Tafforeau examinou novamente algumas das amostras originais do programa no novo sistema.

O BM18 também tem espaço para scanear objetos muito grandes. E graças às novas instalações, o objetivo da equipa é scanear um torso humano completo de uma só vez até ao final de 2023.

Paul Tafforeau diz que os investigadores estão apenas a começar a explorar o imenso potencial desta técnica.
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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