O fim da inflamação? Nova abordagem pode vir a tratar dezenas de doenças.

O envelhecimento, o cancro e os casos graves de COVID-19 têm sido associados a danos provocados por inflamação. Agora os cientistas estão a mudar o seu foco para encontrar novos medicamentos que consigam revolucionar os tratamentos.

Publicado 8/03/2022, 15:27
ARTRITE REUMATOIDE

ARTRITE REUMATOIDE

Radiografia bilateral das mãos e punhos de um paciente de 54 anos com artrite reumatoide. Na mão direita (esquerda), há artrite nas articulações do punho. Existe uma perda de espaço ósseo e os ossos estão a começar a fundir-se. Na mão esquerda (direita), há crescimentos ósseos nas articulações do dedo indicador que provocam inflamação. A artrite reumatoide é uma doença degenerativa autoimune que afeta principalmente a cápsula em torno das articulações flexíveis, provocando inflamação crónica. Esta condição pode ser debilitante e dolorosa, e pode dar origem a deformidades e à perda de funcionalidade e mobilidade.

Fotografia por ZEPHYR, Science Source

Durante a sua infância em Atlanta, na Geórgia, Lauren Finney Harden sofreu sempre de alergias. Mas quando se mudou para Nova Iorque para o seu primeiro emprego em 2007, a inflamação “explodiu” por todo o corpo.

“Eu tinha erupções cutâneas pelo corpo todo e problemas gastrointestinais estranhos. Eu dava arrotos enormes que me faziam sentir que precisava de vomitar, mas não saía nada para além de ar”, diz Lauren Harden. Eventualmente, Lauren foi diagnosticada com lúpus, uma doença na qual o sistema imunitário ataca os próprios tecidos e órgãos do corpo. Lauren Harden recebeu um medicamento chamado prednisona, um corticosteroide que reduz a inflamação.

Mas a cura, por vezes, parecia pior do que a doença. “Eu parecia que estava sempre grávida de quatro meses”, diz Lauren, “e ficava com herpes labial a cada duas semanas; o meu corpo não conseguia resistir a nada.”

Infelizmente, a experiência de Lauren Harden é comum nos tratamentos autoimunes tradicionais, como é o caso da prednisona. A prednisona, um vasto imunossupressor, funciona ao desativar a produção de moléculas pró-inflamatórias que são cruciais para o corpo montar uma defesa imunitária. Isto é, embora a prednisona – e medicamentos semelhantes – seja boa a extinguir rapidamente a inflamação, deixa o corpo vulnerável a qualquer vírus que encontre e pode dar origem a efeitos secundários tóxicos.

“Interromper simplesmente a inflamação não é suficiente para o tecido regressar ao seu estado normal”, diz Ruslan Medzhitov, professor de imunobiologia na Escola de Medicina de Yale. Esta abordagem ignora o outro lado da inflamação: a resolução. A resolução da inflamação é um processo ativo e altamente coreografado que visa reconstruir o tecido e remover as bactérias e células mortas. Quando este processo é interrompido, surgem doenças inflamatórias.

No início dos anos 2000, os investigadores começaram a reconhecer o papel da inflamação em condições tão variadas como Alzheimer, cancro, diabetes e doenças cardíacas, levando-os a reformular a inflamação como a explicação unificadora para uma miríade de doenças, incluindo as que desenvolvemos à medida que envelhecemos. O próprio envelhecimento e patologias associadas é impulsionado por uma inflamação persistente.

“Até há relativamente pouco tempo, acreditávamos que a inflamação simplesmente parava”, diz Molly Gilligan, que está a fazer a especialização em medicina interna na Universidade de Colúmbia e estuda a forma como o sistema imunitário afeta o desenvolvimento de cancro. Os imunologistas pensavam que os produtos da inflamação – moléculas que a desencadeiam e células e tecidos mortos – eram eventualmente metabolizados ou que se dissipavam espontaneamente por conta própria.

A realidade é mais complicada, e o reconhecimento deste facto pode ter efeitos revolucionários sobre a maneira como tratamos uma ampla gama de doenças.

Porque é que a inflamação é perigosa?

A inflamação evoluiu para servir uma função importante: livrar os nossos corpos de entidades estranhas, incluindo invasores como bactérias e vírus, células tumorais e objetos irritantes como farpas de madeira.

“Um exemplo clássico da resposta inflamatória acontece com a picada de uma abelha – o local da picada fica quente, vermelho, inchado e doloroso”, diz Derek Gilroy, professor de imunologia da Universidade College de Londres. Esta resposta vem de uma série de mudanças biológicas: os vasos sanguíneos dilatam para levar os glóbulos brancos para o local da lesão, fazendo com que os tecidos fiquem avermelhados. Este fluido também inunda o local, provocando inchaço. As moléculas que desencadeiam estas transformações vasculares dão origem à comichão, às dores e à febre associadas à inflamação.

Os glóbulos brancos, a primeira resposta corporal, cercam e matam os invasores. Em circunstâncias normais, esta carnificina é contida, com a resposta inflamatória inicial a diminuir num período de 24 a 48 horas.

Porém, quando a inflamação se torna crónica, as armas químicas empregues pelas células imunitárias na linha da frente geralmente danificam tecidos saudáveis, e os nossos corpos sofrem os danos colaterais. Estes danos incluem articulações desgastadas, neurónios danificados, rins com cicatrizes e muito mais. As doenças autoimunes como a artrite reumatoide e lúpus, caracterizadas por dores e agravamento da incapacidade, têm sido associadas a inflamação persistente.

Em casos extremos, como nas chamadas tempestades de citocinas associadas à sépsis ou aos casos graves de COVID-19, a inflamação pode destruir e desativar vários órgãos, levando a uma falha catastrófica do sistema que resulta em morte.

O que acontece após a inflamação?

Ruslan Medzhitov compara uma infeção a um cano partido que inundou um escritório com água. A reparação do cano pode impedir a entrada de água, mas não restaura o escritório ao seu estado funcional anterior. Da mesma forma, a inflamação tem uma fase de limpeza conhecida por resolução e prossegue numa série de etapas altamente coordenadas.

Tal como acontece com a resposta inicial da inflamação, a sua resolução é orquestrada por um exército de moléculas sinalizadoras. Entre as mais intensamente estudadas estão as mediadoras pró-resolutivas especializadas, ou SPM, que foram descobertas na década de 1990 por Charles Serhan, professor de anestesia na Escola de Medicina de Harvard. Charles Serhan foi inspirado pelo seu orientador de pós-doutoramento, Bengt Samuelsson, que descobriu a forma como as moléculas gordas chamadas lípidos desencadeiam inflamação. Charles Serhan procurava moléculas semelhantes quando identificou a lipoxina. Contudo, para surpresa de Charles, em vez de incitar a inflamação, a lipoxina parecia mitigá-la.

Ao longo dos vários anos que se seguiram, Charles Serhan e os seus colegas identificaram SPM adicionais. Estas moléculas derivam de ácidos gordos essenciais como os omega-3 encontrados nos peixes de águas frias, como o salmão e a sardinha. Mas são difíceis de estudar em laboratório. “Um dos principais desafios deve-se ao facto de terem meias-vidas curtas, ou seja, o corpo metaboliza-os muito rapidamente”, diz Molly Gilligan. Por causa disso, os investigadores que trabalham neste campo geralmente recorrem a versões sintéticas das moléculas, ou miméticos, que são mais simples, mais estáveis e menos dispendiosos de produzir.

Catherine Godson, professora de medicina molecular na Universidade College de Dublin, investiga a diabetes há muito tempo devido ao seu impacto na saúde pública global – é a causa mais comum de insuficiência renal. Quando Catherine Godson soube das SPM, ficou entusiasmada com a ideia de incentivar a resolução da inflamação para tratar os diabéticos, “uma população com um risco particularmente elevado de infeção”.

Em ratos de laboratório com doença renal diabética, a cicatrização da inflamação renal destrói gradualmente o órgão. A equipa de Catherine Godson está a testar o potencial terapêutico de um mimético de lipoxina nestes e noutros modelos animais. Os investigadores também analisaram o efeito de miméticos em tecido humano de culturas de células laboratoriais retiradas de pacientes com aterosclerose, uma doença inflamatória na parede dos vasos sanguíneos. Em ambos os casos, os fatores inflamatórios reduziram abruptamente quando o mimético foi introduzido; no caso dos ratos, os rins recuperaram a sua função, revertendo de forma surpreendente.

Contudo, Derek Gilroy acrescenta que a história das SPM está incompleta. “Embora as lipoxinas estejam presentes no corpo em níveis que indicam que são importantes na resolução inflamatória, outras SPM, como as resolvinas, exigem mais avaliação.”

Manipular macrófagos

Os cientistas especulam que uma das formas de as lipoxinas e outras moléculas pró-resolução funcionarem é através da interação com células imunitárias chamadas macrófagos.

Como são tão abundantes durante a inflamação, os macrófagos são tradicionalmente considerados células pró-inflamatórias, diz Gerhard Krönke, imunologista e reumatologista da Universidade de Erlangen-Nuremberga. “Mas uma mudança de paradigma na última década sugere que os macrófagos são atores fundamentais na resolução da inflamação.”

Derek Gilroy concorda e diz que os macrófagos “são células-chave na justaposição entre inflamação e resolução: pode pender para um lado se estivermos saudáveis e para o outro se estivermos fragilizados”.

Numa fase inicial, quando o perigo representado pelos invasores está no auge, os macrófagos atraídos para a área são inflamatórios – segregando citocinas pró-inflamatórias e aumentando a produção de agentes antimicrobianos. Mas este equilíbrio muda à medida que a maré da batalha também se altera. Quando o número de vírus diminui, os resíduos deixados para trás – restos virais, células imunitárias mortas e outros – devem ser recolhidos e eliminados antes de desencadearem outro ciclo inflamatório. É quando os macrófagos entram em ação.

Atraídos pelos sinais a dizer “comida” expressos na superfície das células moribundas, os macrófagos engolem e limpam os cadáveres celulares. Mas não se trata apenas de limpar os destroços – este ato também aciona um interruptor genético que reprograma os macrófagos, para estes restaurarem o equilíbrio no sistema e curarem os tecidos.

“Os macrófagos começam a produzir fatores que dizem ao tecido para não recrutar mais células inflamatórias para aquele local, ou para proliferar e começar as reparações”, diz Kodi Ravichandran, imunologista da Universidade de Washington, em St. Louis, cuja investigação se concentra na forma como as células mortas são eliminadas do corpo.

Limpar detritos celulares

Agora, há cada vez mais consenso de que muitas das doenças atribuídas à inflamação – tanto crónicas como agudas – podem ser atribuídas a uma falha na resolução inflamatória. Muitas vezes isto traduz-se numa falha em limpar as células mortas.

“Nos macrófagos de ratos, se eliminarmos os recetores que reconhecem as células moribundas, estes ficam incapazes de comer essas células, resultando numa doença semelhante ao lúpus, com sintomas como artrite e erupções cutâneas”, diz Gerhard Krönke.

Um mecanismo semelhante está em funcionamento nas pessoas mais velhas, diz Derek Gilroy. À medida que envelhecemos, o corpo perde uma proteína que reconhece as células que estão a morrer; isto bloqueia a capacidade dos macrófagos em encontrar e comer os resíduos. Trancados num estado pró-inflamatório, estes macrófagos continuam a produzir moléculas que amplificam a resposta inflamatória desde o início.

“Talvez a COVID-19 tenha sido mais grave nas populações mais idosas porque estas perderam algumas das vias pró-resolução com a idade”, diz Luke O’Neill, imunologista do Trinity College de Dublin. Luke O’Neill salienta que a COVID-19 também tem sido problemática para as pessoas com diferenças genéticas que afetam a sua função imunitária, resultando em respostas inflamatórias hiperativas ou pró-resolutivas pouco ativas. Tanto Luke O’Neill como outros investigadores já demonstraram que os macrófagos preparados para a ação inflamatória desempenham um papel significativo nos casos mais graves de COVID-19, e estão atualmente a testar estratégias pró-resolução para combater esse efeito.

O curso do cancro também é afetado quando a inflamação não é solucionada. A mistura de toxinas, fatores de crescimento e outros subprodutos inflamatórios que acompanham a inflamação, estimula o crescimento e a disseminação do cancro. Muitos dos tratamentos convencionais acabam por exacerbar este problema, de acordo com Dipak Panigrahy, professor assistente de patologia no Centro Médico Beth Israel Deaconess, em Boston.

“A quimioterapia e a radiação são processos agressivos”, diz Dipak Panigrahy. “São coisas que podem matar o tumor, mas os resíduos que criam estimulam a inflamação, algo que, por sua vez, alimenta as células tumorais circulantes que sobrevivem ao tratamento.”

Há cerca de uma década, Dipak Panigrahy estava intrigado com este enigma quando conheceu Charles Serhan numa conferência sobre lípidos em Cancun, no México. “Eu tinha acabado de apresentar a minha investigação sobre a morte celular em casos de cancro, e em como não havia forma de limpar os detritos resultantes, quando ouvi Charles Serhan a falar sobre como tinha descoberto uns lípidos que eliminavam os detritos”, diz Dipak. Os dois investigadores vivem em Boston e desde então trabalham em estreita colaboração.

Nas experiências feitas com ratos, a equipa de Dipak Panigrahy conseguiu evitar a ocorrência de tumores após a cirurgia, dosando os animais com miméticos de resolvina, um dos mediadores pró-resolutivos descobertos no laboratório de Charles Serhan. Os ensaios clínicos de fase um para o cancro do pâncreas, cérebro e cólon vão começar este ano, diz Dipak Panigrahy.

COVID longa e inflamação

“Apesar de ainda haver muito trabalho pela frente para descodificar os seus segredos, a COVID longa provavelmente resulta de uma falha imunitária catastrófica na resposta e resolução apropriadas”, sugere Derek Gilroy.

Meg St. Esprit faz parte de um grupo enorme de sobreviventes de COVID-19 que continuam a sofrer sintomas meses após a passagem do vírus. Meg St. Esprit e a sua família contraíram a doença em novembro de 2020 e, durante sete dias, esta mãe de quatro filhos que vive em Pittsburgh, na Pensilvânia, teve febre alta e fortes dores de cabeça. Estes sintomas foram seguidos por uma fadiga debilitante, vertigens e confusão mental. Porém, conforme o marido e os filhos recuperavam, os sintomas de Meg St. Esprit persistiam e novos começavam a surgir.

Desde que contraiu COVID-19, Meg St. Esprit desenvolveu coágulos sanguíneos e miocardite – consequências perigosas da inflamação. É como se o seu corpo inteiro tivesse enlouquecido. “Há sintomas diferentes que aparecem regularmente”, diz Meg St. Esprit. “As articulações do polegar incham e ficam com o dobro do tamanho, o joelho incha como se fosse uma toranja e já tive urticária tantas vezes que já perdi a conta.”

Resumindo, os medicamentos que ajustem o processo inflamatório natural podem ser uma ferramenta poderosa no nosso arsenal, e também para lidar com os casos de COVID longa. Mesmo neste momento, os investigadores não param. Luke O'Neill e os seus colegas, por exemplo, estão a testar moléculas em ensaios clínicos que forçam os macrófagos a serem pró-resolutivos. As chamadas SPM estão a ser testadas extensivamente em modelos animais com doenças como cancro e sépsis, e mais moderadamente em pequenos ensaios que estudam eczema e doença periodontal.

Mas Derek Gilroy adverte que esta resposta pode ser mais subtil do que uma coisa anti-inflamatória contra algo pró-resolução, e que podem ser necessários medicamentos direcionados para ambas as abordagens.

“É como conduzir um carro a alta velocidade”, diz Derek. “Para parar, tiramos o pé do acelerador, o que seria como amortecer o início da inflamação. Depois, ativamos os travões, ou seja, promovemos a resolução.”
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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