BUB1, o gene responsável por nova doença rara na divisão celular

Investigadores do IGC descobrem mutações no gene BUB1 que são responsáveis por problemas no desenvolvimento humano.

Por Catarina Fernandes
Publicado 6/04/2022, 09:09 , Atualizado 6/04/2022, 12:32
Célula de um paciente com mutações no gene BUB1 em divisão.

Célula de um paciente com mutações no gene BUB1 em divisão.

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A investigação liderada por uma equipa de cientistas e médicos e conduzida pelo Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) demonstrou,  pela primeira vez, que uma doença rara foi responsável por mutações no gene BUB1 num grupo de pacientes.

A identificação destas mutações no gene BUB1 permite traçar um caminho para a compreensão de novas síndromes de desenvolvimento. Descubra o que é o gene BUB1, como afeta a divisão celular do ser humano e como esta descoberta pode melhorar o futuro da genética.

O que é o gene BUB1?

O BUB1 é um gene codificador de uma proteína, presente no organismo do ser humano.

Esta proteína é uma quinase serina/ treonina, uma enzima que desempenha uma função central na mitose, ou seja, durante o mecanismo de divisão celular.

Esquerda: Superior:

Sequência de imagens de uma célula em divisão. Nesta célula, de um paciente com mutações no gene BUB1, são evidentes defeitos na separação dos cromossomas.

Direita: Inferior:

Cromossomas de células humanas.

Como se processa a divisão celular?

O ciclo de vida de uma célula é baseado na sua divisão. Para um organismo se desenvolver, a célula-mãe tem de se multiplicar em células-filhas.

Em organismos intitulados eucariontes – como os animais, incluindo o ser humano - o processo de divisão celular ocorre através da mitose e meiose. O gene BUB1, quando deformado, afeta estes processos.

O processo mitótico corresponde à origem de células-filhas, através de uma célula-mãe idêntica, ou seja, com o mesmo número de cromossomas e a mesma informação genética.  A mitose é observada durante a origem de um novo ser humano, na regeneração de partes do corpo ou na renovação de células mortas.

Durante a divisão celular, o gene codificador de proteínas BUB1 tem um papel interventivo em múltiplos processos mitóticos.

É importante que a informação genética seja distribuída de forma equitativa nas células-filhas. Se isto não acontecer, surgem danos nas moléculas do ADN associados a patologias humanas.

O que ocorre se existir um problema no gene BUB1?

A monitorização de problemas associados à divisão celular é feita pela proteína quinase serina/ treonina, que é codificada pelo gene BUB1. Assim, se existirem defeitos neste ponto de verificação mitótico (BUB1) tal pode conduzir a problemas como:
- Cancro no colorretal, um dos cancros mais frequentes em mulheres que pode afetar o cólon e o reto, mais especificamente, o intestino grosso;
- Síndrome de aneuploidia variegada em mosaico (MVA), uma anomalia cromossómica que cria uma predisposição para o surgimento de cancros;
- Abortos espontâneos, devido a alterações genéticas, até aos três meses de gestação;
- Distúrbios neurológicos e perturbações ao nível do desenvolvimento intelectual.

Até então, a comunidade científica acreditava que as mutações no gene BUB1 eram incompatíveis com a vida. Contudo, prova-se que estas más formações genéticas podem não impedir que o organismo seja totalmente formado, dando origem a doenças raras.

Que novas mutações do gene BUB1 foram descobertas?

Uma equipa de investigadores portugueses, a par de cientistas da Áustria e Países Baixos, identificaram dois pacientes com novas mutações no gene BUB1. Os cientistas descobriram um menino de três anos de idade e uma jovem de 16 anos com mutações bialélicas, isto é, com uma alteração nas duas cópias do gene BUB1 (informação genética herdada do pai e da mãe). Esta é uma disrupção genética grave.

Apesar destes dois pacientes viverem com estas novas mutações encontradas, tal conduziu a problemas neurológicos e de desenvolvimento, que ambos apresentam. Tanto o menino como a adolescente apresentam um cérebro de dimensão mais pequena, malformação congénita conhecida como microcefalia, e impedimentos a nível cognitivo.

O que nos ensina esta investigação?

A relação da mutação do gene BUB1 com estas patologias cerebrais permitiu à comunidade científica descobrir como esta má formação pode afetar o desenvolvimento de vida humana. No futuro, estes resultados também permitirão realizar um diagnóstico mais rápido e preciso em novos pacientes com problemas neste gene.

Os cientistas utilizaram ferramentas tecnológicas no processo de sequenciação do genoma para identificar estas mutações no BUB1. Foi realizada uma biópsia à pele dos dois pacientes, permitindo que investigadores e médicos observassem o comportamento das células durante o processo mitótico.

Foi mais um passo rumo ao estudo de doenças raras genéticas, muitas vezes difíceis de identificar e diagnosticar. 

O estudo “Biallelic BUB1 mutations cause microcephaly, developmental delay, and variable effects on cohesion and chromosome segregation” foi publicado na revista científica Sciences Advances. Uma investigação que conta como principais membros: Sara Carvalhal (primeira autora do estudo, antiga investigadora do IGC e atual líder do grupo no Algarve Biomedical Center Research Institute) e Raquel Oliveira, líder da equipa do Instituto Gulbenkian de Ciência que conduziu a pesquisa.

Esta investigação foi levada a cabo pelo Instituto Gulbenkian de Ciência em colaboração com o Algarve Biomedical Center Research Institute; a Unidade de Genética Clínica da Paracelsus Medical University, o Departamento Pediátrico da University Hospital Salzburg, o Institute of Human Genetics do Diagnostic and Research Center for Molecular BioMedicine, Áustria; o Cancer Center Amsterdam, o Departamento de Genética Clínica dos Amsterdam University Medical Centers, e Northwest Clinics, Países Baixos.

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