Cancro da mama propaga-se mais agressivamente durante o sono

Durante a noite, há muito mais células cancerígenas a circular no sangue, sugerindo que a hora do dia pode desempenhar um papel no diagnóstico e tratamento.

Esta imagem de microscópio eletrónico mostra um aglomerado de células tumorais circulantes (CTC) visto no interior dos filtros de um dispositivo micro-fluídico usado para processar amostras de sangue. Cada célula deste aglomerado vem do mesmo paciente. Este aglomerado de células metastáticas, que é mais pequeno do que um ponto final no texto de uma revista, flutua pelo sangue e instala-se em tecidos saudáveis, permitindo ao cancro espalhar-se.

Fotografia por Martin Oeggerli
Por Sanjay Mishra
Publicado 19/07/2022, 10:43

O relógio embutido no cérebro humano é mais do que um simples cronómetro biológico de 24 horas que nos adormece à noite e desperta de manhã, porque também controla o fluxo diário de hormonas, regula a temperatura do corpo, indica  quando temos fome e agenda o processo de digestão, entre centenas de outras funções fisiológicas. Agora, um novo estudo feito com doentes de cancro da mama revela que as células cancerígenas tiram partido destes ciclos hormonais para se propagarem enquanto o paciente está a dormir.

Os cancros espalham-se para novos locais quando as células cancerígenas se separam do tumor original e viajam para tecidos distantes através do sangue ou dos sistemas linfáticos, depois de escaparem através das paredes dos vasos sanguíneos. Esta disseminação ou “metástase” provoca a maioria das mortes por cancro. Os cientistas acreditavam que estas células tumorais circulantes, ou CTC, escoavam continuadamente ao longo do dia na corrente sanguínea. Contudo, um novo estudo mostra que em doentes com cancro da mama a maioria das CTC são libertadas durante a fase tardia do sono, pouco antes do nascer do sol, e não durante as horas ativas do dia.

“Quando o doente está a dormir, o tumor desperta”, diz Nicola Aceto, oncologista molecular do Instituto Federal de Tecnologia (ETH) de Zurique, na Suíça, que liderou o estudo.

Esta investigação oferece novas informações sobre os mecanismos biológicos que permitem ao cancro espalhar-se e é uma observação inestimável que os médicos podem usar para rastrear o crescimento e a metástase do cancro através da recolha de amostras de sangue em horários precisos.

“Demonstramos claramente que o momento de uma biopsia é muito crítico para o melhor diagnóstico”, diz Zoi Diamantopoulou, bióloga de células cancerígenas do laboratório de Nicola Aceto e autora principal do estudo.

Os cientistas fazem questão de esclarecer que o estudo não mostra que os cancros são provocados pelo sono ou pelo repouso. O estudo mostra que, depois de estabelecido o cancro, o seu progresso é afetado pelo sono e pelas alterações hormonais relacionadas. “Para os doentes que já têm cancro, um sono consistente é vital para garantir que o resto do corpo tem força suficiente para suportar os tratamentos e conseguir combater a doença”, diz Harrison Ball, estudante da Universidade do Michigan, que foi convidado a escrever um comentário sobre o estudo.

O sono fortalece o sistema imunitário e isso é bom para proteger contra o cancro. “O nosso sistema imunitário está mais bem preparado quando descansamos o suficiente”, diz Sunitha Nagrath, engenheira química da Universidade do Michigan, em Ann Arbor, que desenvolve ferramentas para o isolamento e estudo de células raras de doentes oncológicos. “O cancro pode espalhar-se agressivamente [durante a noite], mas o corpo pode ripostar se tivermos um bom sistema imunitário.”

As conclusões do estudo preenchem uma lacuna importante no conhecimento da biologia do cancro, “sobretudo ao descobrir que as CTC tendem a ser mais numerosas e mais agressivas durante a noite”, diz Francis Lévi, oncologista da Universidade Paris-Saclay, em França, que passou as últimas três décadas a explorar a forma como os ritmos circadianos influenciam a saúde e a doença. As próprias contribuições de Francis Lévi mostram que a toxicidade e os efeitos secundários de determinados medicamentos contra o cancro podem ser reduzidos alterando o momento do dia em que são administrados – um campo agora conhecido por cronoterapia – e estabeleceu que estes tempos diferem para homens e mulheres.

“Ainda assim, vão ser necessárias décadas e provavelmente ensaios clínicos pospetivos para os médicos perceberem que a hora do dia tem importância”, diz Christoph Scheiermann, imunologista da Universidade de Genebra, na Suíça. “Porém, com base neste estudo, a amostragem de sangue nos momentos certos pode ter uma importância diagnóstica imediata.”

Ritmos circadianos, imunidade e cancro

Os cientistas já estudam os ritmos biológicos noite-dia, ou cronobiologia, desde o século XVIII. O astrónomo francês Jean Jacques d'Ortous de Mairan mostrou pela primeira vez em 1729 que as folhas da planta dormideira continuavam a abrir e a fechar durante o ciclo noite-dia de 24 horas, mesmo quando mergulhadas na escuridão permanente, sugerindo que esta planta tinha um relógio interno que lhe permitia ter noção do tempo. Relógios biológicos semelhantes funcionam através de indicadores de luz solar em todos os vertebrados, plantas, fungos e bactérias, mantendo-os em sincronia com o ambiente. Isto explica porque é que alguns animais, incluindo os gatos, são noturnos e algumas algas aumentam a sua bioluminescência após o pôr do sol.

A ideia de um “relógio” no cérebro humano não é um conceito abstrato. Este relógio é uma coleção de aproximadamente 20.000 neurónios, ou “células relógio”, localizados nos núcleos supra-quiasmáticos do hipotálamo anterior que regula um ciclo de 24 horas de mudanças fisiológicas e comportamentais chamadas ritmos circadianos (do latim circa diem, “cerca de um dia”). Este grupo de neurónios recebe sinais de luz vindos da retina e orquestra o tique-taque de osciladores noutras regiões e órgãos do cérebro, incluindo fígado e rins, ativando e desativando uma infinidade de genes. Em 2017, Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young receberam o Prémio Nobel pela descoberta de genes críticos que impulsionam as engrenagens deste relógio interno. Nos humanos, pelo menos 30% de todos os genes que produzem proteínas mostram uma atividade cíclica em vários órgãos, número que provavelmente irá aumentar com uma melhor cronicidade das atividades dos genes.

Embora a maioria dos genes nas células saudáveis sejam mais ativos ao início da manhã e ao final da tarde, outros atingem o pico ao início da noite, durante o sono, quando não há ingestão de alimentos. “Normalmente, esta [sincronização] é feita através da libertação de várias moléculas sinalizadoras, como hormonas, que circulam por todo o corpo”, diz Harrison Ball.

Nos humanos, quando os níveis de luz descem, os neurónios do relógio circadiano segregam melatonina, a hormona do sono. Os genes que produzem outras hormonas – como a leptina, indutora de fome que coordena o apetite e o cortisol, que responde ao stress, e que nos acorda de manhã e combate doenças – também respondem aos ciclos claros e escuros.

Quando a atividade humana entra em conflito com o ciclo noite-dia de 24 horas – por exemplo os trabalhadores que estão ativos em turnos quando está de noite e dormem quando está de dia – a incompatibilidade circadiana aumenta o risco de desenvolvimento de cancro. As assistentes de bordo e enfermeiras têm um risco moderadamente mais elevado de contrair cancro da mama, possivelmente devido à disrupção nos seus ritmos circadianos. Nos estudos feitos em laboratório, os ratos também apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de tumores mamários em condições simuladas de trabalho por turnos. É por esta razão que a Agência Internacional de Pesquisa Oncológica considera que o trabalho por turnos em horários estranhos “provavelmente é cancerígeno”, como acontece com as assistentes de bordo e as enfermeiras em turnos noturnos.

Os riscos do trabalho por turnos vão para além do cancro da mama, da próstata, das doenças cardiovasculares e de várias outras doenças crónicas. Esta parte da população também tem mais probabilidades de desenvolver infeções, diz Francis Lévi.

Apesar de não se saber ao certo porque é que os distúrbios frequentes nos ciclos de sono-despertar estão associados ao aumento do risco de cancro, os estudos sugerem que a imunossupressão, a inflamação crónica ou até mesmo o aumento da proliferação celular podem ser os culpados.

“As células imunitárias também têm um relógio circadiano e a sua função mostra flutuações diárias”, diz Kazuhiro Yagita, médico de medicina interna da Universidade de Medicina da Prefeitura de Kyoto, no Japão.

Os níveis de glóbulos brancos circulantes, que ajudam o corpo a combater infeções e outras doenças, atingem o pico durante a fase de repouso – durante a noite para os humanos e durante o dia para os ratos. O desalinhamento entre o ciclo ambiental e os relógios circadianos internos provoca estragos metabólicos nas células, levando-as a ter um mau funcionamento, diz Kazuhiro Yagita. “Por outro lado, o sono é muito bom para proteger ou reduzir o risco de cancro.”

Porém, assim que as células se tornam cancerígenas, libertam-se dos ritmos circadianos. “As células cancerígenas e os tumores normalmente não exibem as oscilações que observamos nos tecidos saudáveis”, diz Christoph Scheiermann. “Não sabem que horas são.”

É por isso que os cientistas estão surpreendidos, porque as hormonas principais envolvidas no ritmo circadiano, como a melatonina e a testosterona, afetaram diretamente a dinâmica na geração de CTC no estudo feito em Zurique.

Investigação noturna

Quando os cientistas observaram discrepâncias no número de células cancerígenas detetadas em amostras de sangue recolhidas em diferentes momentos do dia em doentes oncológicos, sentiram-se impelidos a investigar mais, diz Nicola Aceto.

“Descobrimos que a libertação de CTC subia e descia, não era constante durante o dia”, diz Zoi Diamantopoulou. “Isso motivou-nos para continuar a procurar como é que libertação de CTC é regulada.” Os cientistas suspeitavam que hormonas como a melatonina, que controla o sono; e os corticoides, que equilibram a resposta ao stress, o fluxo de energia, a temperatura corporal, o equilíbrio hídrico, entre outros processos essenciais, podiam ser os sinais que determinam o momento de escoamento de células cancerígenas. Estas hormonas são reguladoras conhecidas dos ritmos circadianos e ambas atingem níveis máximos no sangue entre as 3h e 4h30 da manhã, pelo que Zoi Diamantopoulou recolheu sangue de 30 doentes hospitalizados com cancro da mama, uma vez às 4 da manhã e novamente às 10. “Eu queria que fosse um pouco mais tarde ou um pouco mais cedo; porque era mais fácil e conveniente para analisar as amostras.”

Zoi Diamantopoulou descobriu que quase 80% das CTC foram detetadas nas amostras de sangue recolhidas às 4 da manhã, quando os doentes estavam a descansar. Para compreender melhor os resultados, os cientistas replicaram as descobertas em ratos com um cancro induzido experimentalmente. Como os ratos são animais noturnos, os seus níveis de CTC aumentaram 88 vezes durante o dia, quando os animais estavam a descansar, em comparação com as noites, quando estavam ativos. A disrupção do ciclo sono-despertar dos ratos diminuiu as células cancerígenas no sangue.

Durante a fase de repouso, as células cancerígenas que eram libertadas dividiam-se mais depressa do que as células saudáveis. Estas células também tinham mais propensão para se transformarem em novos tumores, sugerindo que as CTC que se separaram durante o sono eram de alguma forma melhores a metastizar.

“Estas células tumorais circulantes provavelmente estão a ser eliminadas e depois absorvidas por outro tecido, ou seja, para mim, esta é a parte mais interessante [do estudo]”, diz Christoph Scheiermann.

“É surpreendente não só o facto de o número de células ser diferente, mas também as CTC da fase de repouso serem mais agressivas quando comparadas com as CTC apenas algumas horas depois”, diz Sunitha Nagrath.

Embora a melatonina aumente a produção de CTC e o crescimento tumoral, um composto químico que bloqueia a melatonina talvez consiga reverter os seus efeitos. A insulina, por outro lado, promove a proliferação de células tumorais. Isto sugere que as células cancerígenas ainda respondem a algumas das pistas do ciclo noite-dia e do ritmo circadiano.

“Faz todo o sentido que as células cancerígenas circulantes tenham mais probabilidades de crescer e de se dividir enquanto descansam – um padrão que também é correspondido pelas células não cancerígenas”, diz Harrison Ball. A proliferação aumentada também torna estas células mais “agressivas”, ou seja, mais propensas a espalharem-se e a formar tumores secundários. Os resultados deste estudo podem levar a novas formas de fazer biopsias, e também pode ajudar a perceber se os tratamentos devem ser administrados em horários diferentes ao longo do dia.

A ideia de reagendar a dosagem de um medicamento para corresponder ao ritmo circadiano de um doente através da cronoterapia ainda está na sua infância, mas a investigação de Francis Lévi mostra que o relógio circadiano pode influenciar a eficácia e a tolerância de dezenas de medicamentos contra o cancro. Outros estudos sugerem que os cancros da mama, ovários e pulmão também podem beneficiar da cronoterapia.

“Encontrámos diferenças importantes – até cinco vezes – na toxicidade e quase o dobro da eficácia no mesmo regime de quimioterapia, quando administrado numa infusão crono-modulada em comparação com uma taxa constante”, diz Francis Lévi. Um estudo do cancro colorretal que Francis Lévi liderou sugere que o agendamento dos tratamentos em correspondência com os ritmos circadianos pode até ter benefícios específicos de género – para homens e mulheres.

Francis Lévi diz que as descobertas feitas por Nicola Aceto estabelecem uma base importante, mas ainda há mais trabalho para fazer. “Este estudo testou apenas dois momentos, e isso que não é suficiente”, diz Francis Lévi. Também pode haver variações nos ritmos circadianos entre os pacientes, como foi observado nos ratos estudados. “Os pacientes podem ter cronotipos diferentes”, acrescenta Francis, como os madrugadores relativamente aos notívagos. A natureza do tumor e a quimioterapia também podem perturbar os ritmos circadianos dos doentes.

O que se segue? “É preciso verificar se estas observações são verdadeiras para todos os cancros ou apenas para os cancros sensíveis a hormonas [como o cancro da mama]”, diz Sunitha Nagrath.

 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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