Conheça a Mulher que Deu ao Mundo os Medicamentos Antivirais

Há cinquenta anos, poucos cientistas acreditavam que um medicamento podia combater vírus com poucos efeitos secundários, mas Gertrude Elion mostrou aos céticos “o que conseguia fazer por conta própria”.

Wednesday, September 2, 2020,
Por Patrick Adams
Nascida em 1918 em Manhattan, Gertrude Elion desenvolveu o medicamento aciclovir, um potente inibidor de vírus ...

Nascida em 1918 em Manhattan, Gertrude Elion desenvolveu o medicamento aciclovir, um potente inibidor de vírus do herpes que tem uma toxicidade notavelmente baixa, e que foi revelado pela sua equipa em 1978.

Fotografia de CREATIVE COMMONS

Quando em abril foi divulgada a notícia de que o remdesivir tinha demonstrado acelerar a recuperação de pacientes hospitalizados com COVID-19, Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) dos Estados Unidos, referiu que a descoberta era “uma importante prova de conceito” na corrida contra a pandemia.

Ao contrário de uma vacina, que estimula o corpo para criar defesas contra vírus invasores, o remdesivir é um medicamento antiviral que afeta a capacidade de um vírus se replicar e propagar. De momento, os resultados relacionados com o remdesivir são ambíguos, embora alguns estudos continuem a sugerir que o medicamento pode melhorar as condições de pacientes com formas graves de COVID-19. Ainda assim, há poucas décadas atrás, a maioria dos cientistas duvidava que tal coisa fosse possível – a de que uma minúscula partícula parasita que dependia de uma célula hospedeira para se reproduzir podia ser inibida sem provocar danos à própria célula.

Agora, os antivirais são usados para tratar herpes, hepatite, VIH, Ébola e muito mais. E não há duvidas de que os antivirais não existiriam hoje se não fosse o trabalho feito por Gertrude “Trudy” Elion.


Nascida em 1918 em Manhattan, Gertrude superou as primeiras dificuldades financeiras e o sexismo para ganhar o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1988, tornando-se na quinta mulher a conseguir este feito. Gertrude partilhou o prémio com o seu colaborador de longa data, George Hitchings, que a contratou em 1944 para trabalhar no seu laboratório de bioquímica da empresa farmacêutica Burroughs Wellcome (agora parte da GlaxoSmithKline).

Só em 1967, depois de George Hitchings se aposentar da investigação ativa, é que Gertrude embarcou naquilo que mais tarde viria a descrever como a sua “odisseia antiviral”. Nessa altura, Gertrude “já estava farta de ser subalterna” e agarrou finalmente a oportunidade “para mostrar o que conseguia fazer por conta própria”, disse ela à escritora Sharon Bertsch McGrayne, autora do livro de 2001 Mulheres Prémio Nobel da Ciência.

Abordagem racional
Gertrude Elion tinha apenas 19 anos quando se formou com distinção na Faculdade Hunter, em 1937, com um bacharelato em química. Os seus pais, imigrantes da Europa de Leste, perderam tudo durante a Grande Depressão e não conseguiam pagar a pós-graduação da filha. E nenhum dos programas para os quais Gertrude se tinha candidatado oferecia ajuda financeira.

Para piorar as coisas, independentemente do sucesso que tivesse nos estudos, os laboratórios de investigação não queriam contratar uma mulher. Gertrude recordou anos mais tarde que, em mais de uma ocasião, foi-lhe dito para se ir embora porque, apesar de ter qualificações para o cargo, seria “uma influência perturbadora” para a equipa do laboratório.

Mesmo assim, ela persistiu e conseguiu empregos temporários para economizar algum dinheiro. Gertrude trabalhou como analista alimentar para uma cadeia de supermercados, foi telefonista num consultório médico e ensinou química em escolas secundárias da cidade de Nova Iorque – enquanto fazia um mestrado à noite e aos fins de semana na Universidade de Nova Iorque.

Finalmente, graças à escassez de mão de obra criada pela Segunda Guerra Mundial, as oportunidades começaram a surgir no seu caminho, primeiro na Johnson & Johnson e depois na Burroughs Wellcome.

Até à década de 1970, a maioria dos novos medicamentos era descoberta por tentativa e erro ou por feliz acaso. Por exemplo, a descoberta acidental de Alexander Fleming da penicilina, que revolucionou o tratamento de infeções bacterianas. Ou a observação casual de um cirurgião do exército francês, Henri Laborit, de que um anestésico chamado clorpromazina tinha um efeito calmante nos pacientes com esquizofrenia, o primeiro de uma série de avanços na medicação psiquiátrica.

George Hitchings propôs outro caminho – uma abordagem racional e científica para a descoberta de medicamentos com base no conhecimento de um alvo biológico. George levantou a hipótese de que os cientistas poderiam inibir a replicação das células de um patógeno, fazendo cópias defeituosas dos seus blocos de construção genéticos. Assim que essas cópias fossem integradas nas vias metabólicas de um germe, obstruiriam a sua maquinaria celular, interferindo nas reações necessárias para a síntese de ADN.

Pouco depois de contratar Gertrude Elion, George designou-a para trabalhar com purinas. Estas moléculas em forma de anel, semelhantes a nitrogénio, eram conhecidas por serem um tipo de nucleósido, um termo amplo para as bases estruturais de ADN. Gertrude não sabia o que eram purinas, mas depois de passar meses a examinar a literatura científica, começou a fazer compostos “que nunca tinham sido descritos anteriormente, e sentiu o entusiasmo de um inventor que cria uma ‘nova composição de matéria’”.

“A Trudy já estava a fazer nucleósidos antes de sabermos sequer qual era a estrutura do ADN”, diz a virologista Marty St. Clair, que foi trabalhar para Gertrude em 1976. “Isto demonstra o quão bem ela percebia de química.”

Gertrude Elion e George Hitchings foram pioneiros na utilização de design racional de medicamentos e tiveram um sucesso fenomenal. Em 20 anos, a dupla inventou novos medicamentos para uma longa lista de doenças graves: leucemia, malária, gota, artrite, rejeição de órgãos, infeção bacteriana e muito mais.

O seu primeiro medicamento, o 6-Mercaptopurina (6-MP), surgiu em 1951 através de uma colaboração com investigadores do Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering de Nova Iorque. O 6-MP, que ainda é um pilar na terapia de combinação para crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA), tornou possível uma das grandes histórias de sucesso no tratamento de cancro, ajudando a aumentar a taxa de cura de LLA em crianças de 10%, na década de 1950, para os mais de 80% que se verificam atualmente.

Vários anos mais tarde, Gertrude e George desenvolveram o agente antimalárico pirimetamina, que agora é usado principalmente para tratar uma doença potencialmente fatal de origem alimentar chamada toxoplasmose. (Mais conhecido pelo nome de marca Daraprim, este medicamento foi notícia devido à sua compra e aumento de preço em 2015 por Martin Shkreli, antigo executivo farmacêutico agora caído em desgraça.) E com o desenvolvimento do trimetoprim – que ainda é geralmente prescrito como parte do tratamento combinado para infeções do trato urinário – estes medicamentos juntaram-se ao crescente arsenal de remédios produzidos durante aquela que ficou conhecida como a idade do ouro da descoberta de antibióticos.

Por outro lado, a investigação de medicamentos para tratar vírus estava muito atrasada.

A joia final
Os primeiros antivirais aprovados só chegaram ao mercado no início dos anos 1960, mas ficaram todos muito aquém das expectativas. Uma das histórias sobre antivirais dizia que as primeiras versões destes medicamentes estavam “algures entre os princípios quimioterapêuticos do cancro e a medicina popular”. Altamente tóxicos e pouco eficazes, estes antivirais confirmaram apenas o que a maioria dos cientistas presumia há muito – como o vírus e a célula eram indissociáveis, as doenças virais simplesmente não podiam ser tratadas.

“O aciclovir foi o medicamento que mudou tudo nos esforços para desenvolver antivirais eficazes.”

por KEITH JEROME, UNIVERSIDADE DE WASHINGTON

A uma determinada altura, Gertrude até podia muito bem ter concordado. Em 1948, Gertrude reparou que um composto que ela tinha sintetizado para o tratamento de cancro – 2,6-Diaminopurina – tinha mostrado uma atividade antiviral impressionante. Ela ficou intrigada, mas desanimada com a toxicidade do medicamento, e acabou por o descartar para se concentrar noutros trabalhos.

Em 1968, pouco depois de George Hitchings deixar o laboratório para se tornar vice-presidente de investigação, Gertrude descobriu um relatório que referia que algo semelhante ao 2,6-Diaminopurina tinha demonstrado atividade antiviral. A notícia “fez lembrar qualquer coisa”, disse ela mais tarde, levando Gertrude e a sua equipa de “cientistas diligentes e dedicados” a retomar o trabalho onde ela o tinha deixado duas décadas antes.

Durante os quatro anos que se seguiram, a equipa estudou em segredo um novo composto notável ao qual chamou aciclovir, trabalhando para desvendar os mistérios da sua atividade e metabolismo sem alertar a competição sobre o que tinha encontrado.

Apresentado em 1978 numa conferência em Atlanta, o aciclovir era diferente de tudo o que o mundo tinha visto. Um potente inibidor do vírus do herpes e com uma toxicidade notavelmente baixa, o aciclovir arrasou a sabedoria convencional. Semelhante ao que tinha acontecido meio século antes com a penicilina, Gertrude anunciou o advento de uma nova era terapêutica.

“O aciclovir foi o medicamento que mudou tudo nos esforços para desenvolver antivirais eficazes”, diz Keith Jerome, diretor do laboratório de virologia molecular da faculdade de medicina da Universidade de Washington. “Provou que era possível desenvolver medicamentos altamente direcionados para vírus sem provocar efeitos secundários indesejados.”

Gertrude Elion disse que o aciclovir era a sua “joia final” e, de facto, foi o último medicamento desenvolvido por ela durante o seu trabalho na Burroughs Wellcome. Gertrude aposentou-se em 1983, mas as pessoas que trabalhavam no seu laboratório quase não se aperceberam. “Ela ainda vinha para aqui todos os dias”, recorda Marty St. Clair, a virologista que foi fundamental para discernir o mecanismo de ação do aciclovir.

Em 1991, Gertrude Elion recebeu a prestigiosa Medalha Nacional de Ciência do então presidente George Bush, que disse que ela era um exemplo de como o trabalho de uma pessoa pode ajudar a “banir o sofrimento e prolongar a vida de muitos milhões de pessoas”. Gertrude morreu em 1999 aos 81 anos.

Marty St. Clair diz que, com os seus colegas, usaram muitos dos mesmos procedimentos que fizeram com o aciclovir para encontrar um medicamento para o VIH. E rapidamente o encontraram noutro análogo de nucleósido selecionado a partir de alguns dos compostos mais promissores da empresa. “Isto não teria acontecido sem a Trudy”, diz Marty St. Clair. “Fizemos o que ela nos treinou para fazer e acabámos por chegar ao AZT”, ou azidotimidina, o primeiro medicamento aprovado para o tratamento do VIH.

Apesar de ter uma eficácia moderada, o AZT abriu caminho para as gerações seguintes de terapia antirretroviral que salva vidas. Anthony Fauci, do NIAID, diz que acredita que o remdesivir pode fazer o mesmo, abrindo a porta para a descoberta e desenvolvimento de medicamentos mais eficazes para a COVID-19.

“A Trudy mostrou-nos que conseguíamos fazer isto”, diz Marty St. Clair. “Mostrou-nos que coisas que as pessoas pensavam ser impossíveis não são impossíveis.”
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com.

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