Como a ascensão dos antivirais pode alterar o rumo da pandemia

O desenvolvimento de antivirais não é fácil, mas estes novos comprimidos para tratar a COVID-19 estão a revelar-se promissores na mitigação da doença e a salvar vidas.

Publicado 9/11/2021, 13:19
Antivirais

Comprimidos antivirais descem pelos canais de transporte numa fábrica de embalamento em Khimki, na Rússia, no dia 18 de maio de 2020.

Fotografia de Andrey Rudakov, Bloomberg via Getty Images

Anos antes de surgir a pandemia de COVID-19, os virologistas já tinham começado uma demanda para encontrar medicamentos antivirais que protegessem as pessoas contra coronavírus emergentes. Esta jornada tem sido lenta e também tem enfrentado muitos percalços. Mas com a autorização concedida pela Grã-Bretanha na semana passada para o novo medicamento molnupiravir da Merck – e com a injeção de capital para a pesquisa de antivirais – as perspetivas para estes tratamentos estão a ficar muito mais promissoras.

Ao contrário das vacinas, que podem prevenir uma infeção, os antivirais atuam como uma segunda linha de defesa, retardando e interrompendo o avanço de uma doença. Os antivirais também são importantes quando não há vacinas eficazes contra doenças virais, como é o caso do VIH, hepatite C e herpes.

Mas desenvolver antivirais é um empreendimento dispendioso e difícil, sobretudo quando se trata de doenças respiratórias agudas, para as quais a janela de tratamento é curta. No caso do SARS-CoV-2, o coronavírus que desencadeou a devastadora pandemia de COVID-19, os investigadores recorreram ao reaproveitamento de medicamentos ou compostos antigos que estavam a ser testados contra outras doenças.

“Isto é típico”, diz Katherine Seley-Radtke, especialista em química medicinal da Universidade de Maryland. “Sempre que aparece um vírus novo ou reaparece um vírus antigo, vamos ao armário para ver o que funciona.”

Até agora, o medicamento remdesivir, que foi originalmente desenvolvido pela empresa biofarmacêutica Gilead Sciences para tratar infeções de hepatite C e Ébola, é o único medicamento antiviral aprovado pela agência FDA dos EUA para o tratamento da COVID-19. Este antiviral é administrado via intravenosa quando o paciente está hospitalizado, embora não haja consenso sobre a sua capacidade de tratar a COVID-19.

Os especialistas acreditam que os antivirais orais como os da Merck são as ferramentas mais promissoras para cooperar com as vacinas no combate à pandemia. Desde que tenham um preço acessível, os antivirais podem ser particularmente importantes para as pessoas que não foram vacinadas, quer seja por opção, acesso limitado ou restrições económicas.

“As pessoas não se importam de tomar comprimidos”, diz Katherine Seley-Radtke. “Podem guardá-los. Não são necessárias condições específicas para os armazenar. Podem ser enviados para o mundo inteiro.”

Em junho de 2021, o presidente norte-americano Joe Biden anunciou um investimento de mais de mil milhões de dólares para promover o desenvolvimento de antivirais para a COVID-19. Integrado neste mesmo plano, Biden prometeu um financiamento adicional de 1.2 mil milhões de dólares para a descoberta de novos compostos que consigam tratar o SARS-CoV-2, bem como outros vírus emergentes com potencial pandémico.

“O governo e as agências de financiamento estão finalmente a levar isto a sério”, diz Katherine Seley-Radtke sobre o desenvolvimento de antivirais. “Não podemos continuar sentados à espera da próxima pandemia. Temos de ser proativos. Temos de estar preparados.”

Como funcionam os antivirais

Ao contrário das bactérias, os vírus não conseguem reproduzir-se isoladamente. Os vírus dependem da maquinaria de uma célula hospedeira para se replicarem. Isto significa que um vírus tem de se infiltrar numa célula viva e apoderar do seu mecanismo para produzir milhares de cópias de si próprio. Depois, estes “descendentes” escapam e infetam células hospedeiras nas proximidades, propagando a doença pelo corpo e, eventualmente, infetando novos portadores.

Os medicamentos antivirais podem impedir que um vírus se fixe ou entre na célula hospedeira, ou podem obstruir a sua replicação quando este já invadiu a célula.

O medicamento remdesivir, por exemplo, imita um dos blocos de construção genéticos essenciais para a replicação do SARS-CoV-2; incorporando-se depois no genoma viral para interromper a sua replicação. O antiviral experimental molnupiravir, desenvolvido pela Ridgeback Biotherapeutics LP e Merck & Co., atua de forma semelhante e induz erros durante a replicação viral.

“Chega a um ponto em que os erros são tantos que o vírus já não se consegue replicar”, diz William Fischer, virologista da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill.

O antiviral experimental PF-07321332 da Pfizer também tem como alvo a replicação viral, mas  fá-lo através da inibição de enzimas chamadas proteases. O SARS-CoV-2 e outros vírus, como o VIH, usam estas enzimas para dividir proteínas grandes em fragmentos mais pequenos – que depois se combinam com o material genético viral para formar novas cópias do vírus.

Muitos especialistas acreditam que o foco na maquinaria sequestrada da célula humana pode ser altamente eficaz, mas existe a preocupação de que estes tipos de antivirais possam danificar células saudáveis, provocando uma série de efeitos secundários. Ter como foco apenas as proteínas virais também não é uma solução permanente. “Se tentarmos desenvolver um antiviral contra uma proteína viral específica, há uma forte pressão evolutiva sobre o vírus para este sofrer mutações e desenvolver resistência”, diz Tia Tummino, farmacologista da Universidade da Califórnia, em São Francisco.

Uma estratégia mais eficaz passa pela utilização de combinações de vários destes medicamentos antivirais para atingir em simultâneo diferentes proteínas virais e estágios de vida, uma prática padrão no combate ao VIH ou tratamento de infeções de hepatite C. “Assim dificultamos a fuga de um vírus”, diz Tia Tummino.

O desenvolvimento complicado de antivirais

O desenvolvimento de antivirais seguros e eficazes não é fácil. A agência FDA aprovou pouco mais de cem desde 1963, quando o primeiro antiviral, o idoxuridina, recebeu luz verde para o tratamento da herpes ocular. Mais de um terço dos antivirais aprovados pela FDA são para o VIH.

Historicamente, o desenvolvimento de medicamentos antivirais tem usado uma abordagem de “um problema, um medicamento”, o que significa um foco em proteínas comuns de grupos específicos de vírus. Apesar de estes antivirais poderem ser extremamente eficazes, os vírus produzem muito poucas proteínas por conta própria, dando aos fabricantes de medicamentos opções limitadas de alvos.

Também existe o risco dos medicamentos danificarem as células. Algumas proteínas virais podem ser únicas, no sentido de que não se sobrepõem às produzidas pelo hospedeiro, tornando-as alvos ideais para os medicamentos antivirais. Mas se as proteínas-alvo se sobrepuserem ou desempenharem as mesmas funções que as células hospedeiras, há potencial para danos colaterais, resultando em efeitos secundários.

Outro dos desafios é a crescente diversidade de vírus que provocam doenças graves em humanos, ou seja, existe a necessidade de antivirais que atuem contra uma diversidade de agentes patogénicos. O medicamento remdesivir tem como alvo uma enzima viral chamada polimerase, que tem uma arquitetura genética semelhante em diferentes coronavírus. Mas existem poucos antivirais de espectro amplo porque estes medicamentos geralmente requerem um desenvolvimento complexo ou dão origem a efeitos secundários imprevistos.

Quando os fabricantes de medicamentos conseguem identificar um alvo, o composto passa por uma longa fase de testes. A primeira etapa envolve demonstrar que o composto funciona em células infetadas em placas de Petri, depois a sua segurança e eficácia são testadas em animais de laboratório e, por fim, em ensaios clínicos em humanos. Por vezes, com um novo vírus, o desafio pode ser encontrar as células certas e os modelos animais relevantes para usar nos testes. Nos primeiros dias de investigação sobre a hepatite C, por exemplo, os chimpanzés eram os únicos animais de laboratório que podiam ser infetados experimentalmente com o vírus, levantando questões éticas. Foram necessários alguns anos para o desenvolvimento de ratos geneticamente modificados que o vírus conseguisse infetar.

Portanto, todo este processo requer um financiamento substancial. Como as infeções por hepatite C e VIH são crónicas e afetam milhões de pessoas em todo o mundo, o interesse das empresas farmacêuticas com fins lucrativos manteve-se vivo nesta frente. “Mas quando pensamos nos medicamentos disponíveis para as doenças respiratórias agudas, podemos contá-los pelos dedos de uma mão”, diz Timothy Sheahan, virologista da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. “O tempo que temos para intervir e aplicar o tratamento é muito curto”, algo que pode não ser um empreendimento lucrativo, a menos que inúmeras pessoas sejam afetadas.

Até 2002-2004 não se sabia que os coronavírus provocavam doenças humanas graves, quando o vírus que provoca a SARS infetou quase 8.000 pessoas em todo o mundo e matou 774. Este vírus foi seguido pela Síndrome Respiratória do Médio Oriente (MERS), que infetou mais de 2.000 pessoas e matou quase 900 – incluindo seis este ano.

No rescaldo da SARS e da MERS, os virologistas começaram a investigar antivirais para os coronavírus – e foi então que surgiu a pandemia de COVID-19.

A corrida para desenvolver antivirais contra o SARS-CoV-2

Normalmente, o desenvolvimento de medicamentos antivirais para novos vírus pode demorar pelo menos uma década. Porém, dada a urgência apresentada pela COVID-19, foi necessário encontrar novas formas de usar medicamentos antigos.

“O reaproveitamento é típico para as doenças pouco estudadas e epidemias decorrentes de novos vírus”, diz Tia Tummino. “É algo que reduz o tempo entre a descoberta e o momento em que o medicamento chega às pessoas.”

Os investigadores começaram a monitorizar coleções moleculares – como aconteceu no laboratório ReFRAME do Instituto de Pesquisa Biomédica da Califórnia – para testar se algum medicamento e composto experimental aprovado pela FDA era eficaz contra o SARS-CoV-2. Laura Riva, bióloga computacional do Instituto de Pesquisa Médica Sanford Burnham Prebys, na Califórnia, realizou uma destas monitorizações juntamente com os seus colegas e identificou mais de uma dúzia de compostos, incluindo o remdesivir, que bloqueavam a replicação do SARS-CoV-2 em células animais e humanas.

Num estudo feito em junho de 2020 com macacos, os investigadores observaram o potencial antiviral do remdesivir contra o SARS-CoV-2. E num dos primeiros ensaios clínicos com pacientes de COVID-19 hospitalizados, os cientistas observaram o seu papel na redução do tempo de recuperação. Este medicamento experimental foi aprovado em outubro de 2020, tornando-se no primeiro tratamento para a COVID-19 aprovado pela FDA, embora não seja apoiado de forma inequívoca por outros ensaios clínicos.

Contudo, é complicado identificar candidatos antivirais sem saber qual é o aspeto da biologia do vírus. Também existe o risco de muitos compostos acabarem por ter um método ineficaz de ataque. Por exemplo, 33 dos medicamentos reaproveitados e testados, incluindo a infame hidroxicloroquina, eram semelhantes por acumularem substâncias parecidas com gordura nas células em placas de Petri. Isto, de alguma forma, reduzia a replicação do SARS-CoV-2. Mas estes medicamentos já não foram tão eficazes quando foram testados em mais de 300 ensaios clínicos de COVID-19.

“É por esta razão que eu sou crítico em relação ao reaproveitamento de medicamentos”, diz Miguel Ángel Martínez, virologista clínico do Instituto de Pesquisa IrsiCaixa AIDS de Espanha. “Não há atalhos para o desenvolvimento de antivirais.”

Ainda assim, há outros especialistas que acreditam que os antivirais experimentais como o molnupiravir, que foi desenvolvido originalmente para combater a gripe, têm potencial para combater a COVID-19.

Resultados animadores de ensaio clínico

Ao contrário do remdesivir, que é administrado via intravenosa, o molnupirvair pode ser engolido como um comprimido. Destinado a pacientes com casos ligeiros ou moderados de COVID-19, este antiviral oral é administrado cinco dias após o aparecimento dos sintomas. Num comunicado de imprensa divulgado no dia 1 de outubro, as farmacêuticas Merck e Ridgeback Biotherapeutics anunciaram os resultados do seu ensaio de fase 3, que indicam que tomar este comprimido duas vezes por dia durante cinco dias reduz para metade a necessidade de hospitalização e os casos de morte entre os infetados.

Apesar de estas descobertas serem provisórias – e de ainda não terem sido revistas por pares – as farmacêuticas solicitaram em conjunto uma autorização da FDA para uso de emergência deste comprimido no dia 11 de outubro; o Reino Unido autorizou a utilização do molnupirvair no dia 4 de novembro.

Há outro antiviral oral, o favipiravir, também conhecido por Avigan, que foi originalmente desenvolvido como comprimido para a gripe no Japão, e que agora está na fase de ensaios clínicos para avaliar se pode ser usado no início de uma infeção por COVID-19. Os estudos feitos anteriormente com o favipiravir, embora pequenos, sugeriam que em pacientes hospitalizados com casos ligeiros a moderados de COVID-19 o medicamento conseguia eliminar o SARS-CoV-2 no nariz e garganta. Países como o Japão, Rússia e Índia já aprovaram a utilização deste medicamento para tratar a COVID-19.

O comprimido antiviral experimental PF-07321332 da Pfizer também tem como alvo os estágios iniciais das infeções por SARS-CoV-2, para prevenir uma replicação viral acelerada. Desenvolvido como tratamento potencial para o SARS-CoV há quase duas décadas, este medicamento experimental reaproveitado está agora a ser administrado em combinação com uma pequena dose de ritonavir, um antiviral para o VIH, a pacientes com COVID-19 em ensaios clínicos de fase 2/3.

Neste momento, há meia dúzia de antivirais experimentais nos estágios iniciais dos ensaios clínicos, mas há outros tratamentos a caminho.

“Estamos a ter uma oportunidade sem precedentes para testar antivirais para uma doença respiratória aguda”, diz Timothy Sheahan. “A aprovação dos antivirais é digna de reconhecimento. E ter mais do que um aprovado para uma doença vai ser ainda mais impressionante.”

 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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