Ferramentas poderosas ajudam cientistas a encontrar o ponto fraco de um vírus

Os avanços feitos nas técnicas de imagiologia que conseguem mapear a estrutura atómica de um vírus oferecem uma nova esperança para o tratamento de algumas das doenças mais complexas, como a mortal febre hemorrágica da Crimeia-Congo.

Publicado 3/02/2022, 10:44
virus da febre hemorragica da crimeia-congo

Esta micrografia eletrónica mostra os vírus da febre hemorrágica da Crimeia-Congo (a verde) a emergir da superfície de células epiteliais infetadas recolhidas de um paciente.

Fotografia por Science Source

Antes de a pandemia de COVID-19 dominar o mundo, um vírus mortal já se estava a propagar pela Ásia, Médio Oriente e partes da Europa. Pertencendo ao grupo dos Nairovirus, esta ameaça microbiana provoca a febre hemorrágica da Crimeia-Congo, uma doença cujos sintomas incluem febre, dores musculares, náuseas e sangramento sob a pele. Este vírus mata até 40% das pessoas que infeta.

Os surtos são esporádicos e os números de casos variam de acordo com a região, mas os dados sugerem que estão a aumentar de forma consistente. Em 2007, no Afeganistão, registaram-se apenas quatro casos; em 2018, o país registou 483 casos. E embora a Organização Mundial de Saúde tenha identificado em 2018 a febre hemorrágica da Crimeia-Congo como uma das suas principais prioridades de investigação e desenvolvimento, ainda não existe um tratamento para a combater.

Agora, um consórcio de investigadores que estuda a estrutura microscópica deste vírus está a oferecer um vislumbre de esperança para possíveis tratamentos - e possivelmente uma vacina.

A ciência que estuda a aparência de um agente infecioso à escala atómica chama-se virologia estrutural. Este campo tem crescido exponencialmente nas últimas décadas, levando a um aumento nas vacinas projetadas com base na estrutura do patógeno que estão a tentar prevenir. Foi a virologia estrutural que possibilitou as vacinas mRNA aprovadas para combater a COVID-19. As investigações neste campo podem até levar à primeira vacina contra o HIV, algo que escapa há décadas aos cientistas.

“A virologia estrutural é uma ferramenta importante para ajudar os cientistas a compreender como obter uma resposta mais forte de anticorpos a um patógeno e para criar as vacinas mais eficazes”, diz Jason McLellan, da Universidade do Texas em Austin. O laboratório de Jason decifrou a estrutura da chamada proteína “spike” do SARS-CoV-2, a proteína vital para infetar células humanas e que serve de base para as duas vacinas mRNA.

“Isto não significa que vai dar origem a vacinas para tudo”, acrescenta Jason. “Mas se me perguntar se vai ser usada no desenvolvimento de muitas, se não na maioria, das vacinas daqui para frente? Sim, definitivamente.”

Introdução à virologia estrutural

A virologia estrutural tenta compreender os mecanismos básicos de como um vírus infeta e invade as células. “Para o fazer, precisamos de saber qual é a composição do vírus”, diz Madhumati Sevvana, virologista estrutural da Universidade Purdue.

Madhumati compara a virologia estrutural à mecânica de automóveis. “Para trabalhar num veículo, precisamos de compreender todas as partes da máquina e a forma como interagem umas com as outras. É isso que estamos a tentar compreender ao decifrar a estrutura do vírus e dos seus componentes”, diz Madhumati Sevvana. Os investigadores podem depois descobrir como é que as proteínas de um vírus entram nas células humanas e se replicam para provocar uma infeção.

As vacinas desenvolvidas através da virologia estrutural – chamadas vacinas baseadas em estrutura – usam a parte mais infeciosa do vírus para ajudar o corpo a produzir a resposta mais forte de anticorpos. A virologia estrutural ajudou a revelar que as proteínas spike nos coronavírus – incluindo no MERS, SARS e SARS-CoV-2 – são fundamentais para o vírus entrar nas células humanas. Ao decifrar a sua estrutura, os investigadores conseguiram modificar a proteína de uma forma que deu origem às vacinas mRNA.

Os cientistas usam uma variedade de ferramentas para obter imagens aproximadas de vírus e proteínas, mas há duas ferramentas que são particularmente importantes: a cristalografia de raios-x e a criomicroscopia eletrónica, ou crio-EM. Os avanços feitos recentemente nestas tecnologias permitiram um enorme crescimento na projeção de vacinas baseadas em estrutura, “tanto que eu acredito que iremos ver muito mais vacinas desenvolvidas com esta tecnologia”, acrescenta Madhumati Sevvana.

A cristalografia de raios-x funciona primeiro através da cristalização de proteínas, imergindo proteínas numa solução até que cristalizem, como se fossem doces rochosos. De seguida, os cientistas colocam os cristais sob um feixe de raios-x. Quando as ondas de luz do feixe atingem o cristal, dobram e espalham-se num padrão específico que se baseia na disposição atómica da proteína, produzindo algo semelhante a um conjunto de manchas negras num fundo branco, diz Jason McLellan. Nos laboratórios mais atuais, os computadores usam estes pontos como se fosse um guia para a estrutura do cristal e geram uma imagem tridimensional.

Mas nem todos os vírus e proteínas cristalizam de forma adequada, e é aí que entra a criomicroscopia eletrónica. Esta técnica permite aos cientistas captar imagens congelando proteínas numa fina camada de gelo e depois atingindo-as com um feixe de eletrões que gera uma imagem bidimensional. Centenas de milhares destas imagens são captadas de vários ângulos, e o software combina-as para construir um modelo tridimensional.

Durante muitos anos, a criomicroscopia eletrónica não conseguiu produzir uma resolução de nível atómico, diz Andrew Ward, biólogo estrutural do Instituto de Investigação Scripps. Mas a nova geração de câmaras lançada em 2010 revolucionou o campo, porque permitia resoluções mais elevadas e a capacidade de captação de inúmeras fotografias rapidamente, semelhante ao que acontece com as câmaras dos smartphones da atualidade.

Desde então, cristalografia de raios-x e a criomicroscopia eletrónica têm sido usadas para decifrar as estruturas de proteínas importantes de vírus como o HIV, Zika, Ébola, gripe – e agora o vírus que provoca a febre hemorrágica da Crimeia-Congo.

O caso da proteína em transformação

Tal como acontece com o SARS-CoV-2, que infeta humanos através da sua proteína spike que muda de forma, a febre hemorrágica da Crimeia-Congo tem uma molécula que altera a sua estrutura antes de infetar as células humanas. Com o nome de glicoproteína de superfície, a estrutura desta molécula transforma-se para ficar com uma configuração semelhante a uma haste em forma triangular, para dar início ao processo de infeção.

Os cientistas acreditam que, para uma vacina ser bem-sucedida, deve ter como alvo a forma inicial de haste da proteína, interrompendo o vírus antes de este passar para o seu estado mais infecioso. Mas para alvejar algo com o nível de precisão exigido, primeiro é necessário saber exatamente qual é a sua aparência à escala atómica.

O laboratório de Jason McLellan faz parte do consórcio de pesquisa Prometheus, formado por sete agências de todo o mundo. A equipa de Jason começou por isolar as proteínas dos anticorpos de pacientes que recuperaram de febre hemorrágica da Crimeia-Congo. Depois, usaram a cristalografia de raios-x para determinar a forma pré-infeciosa das proteínas, reconstruindo o mapa inicial da proteína à escala atómica em 3D.

Ao mesmo tempo, uma equipa do laboratório de Félix Rey, no Instituto Pasteur em Paris, estava a determinar a forma infeciosa da proteína, formando uma imagem completa do antes e depois da proteína alvo.

“Sempre que observamos uma estrutura pela primeira vez, é uma sensação incrível”, diz Jason McLellan. “Somos a primeira pessoa na história a ver realmente qual é a aparência daquela proteína.”

Determinar as formas “antes e depois” da proteína permitiu aos investigadores localizar quando e onde é que os anticorpos se ligam ao vírus, e descobrir exatamente porque é que são tão eficazes: um anticorpo impede a proteína de se transformar, ao passo que outro impede que penetre numa célula humana. Esta compreensão mais aprofundada vai ajudar os cientistas a conceber tratamentos e vacinas, diz Jason McLellan.

O futuro das vacinas baseadas em estrutura

Embora a virologia estrutural e o design de vacinas baseadas em estrutura ofereçam esperança para alguns dos vírus mais complicados, estes processos não são apropriados para todos os patógenos. Por um lado, a virologia estrutural concentra-se na resposta dos anticorpos do nosso corpo, mas alguns vírus e parasitas são mais afetados pelas células T, que também desempenham um papel importante no sistema imunitário, diz Madhumati Sevvana.

Para os outros vírus, diz Jason McLellan, pode ser difícil encontrar anticorpos fortes em sobreviventes humanos porque os vírus atuam de forma súbita e aguda, e podem não haver sobreviventes suficientes para tirar sangue.

Essa é uma das razões pelas quais Jason McLellan defende a preparação de protótipos de patógenos – ou uma preparação para futuros patógenos, mesmo para os que ainda não foram descobertos.

“Quando surge um novo patógeno, não há realmente tempo, pelo menos inicialmente, para passar por todas as etapas necessárias para desenvolver um tratamento através da virologia estrutural. Em vez disso, os investigadores podem começar já a visar uma determinada família de vírus”, diz Jason.

“Podemos não saber qual é o hantavírus específico que pode provocar uma epidemia no futuro, mas podemos supor que talvez a maioria dos hantavírus seja semelhante”, acrescenta Jason McLellan. “Assim, se projetarmos uma vacina baseada em estrutura para um ou dois membros protótipo, quando surgir um novo patógeno, poderemos usar todo esse conhecimento.”

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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