A demanda controversa para fazer uma vacina ‘contagiosa’

Uma tecnologia inovadora visa impedir que a vida selvagem propague Ébola, raiva e outros vírus. Isto pode prevenir a próxima pandemia, ao impedir que os patógenos saltem dos animais para as pessoas.

Publicado 22/03/2022, 14:36
Morcegos a voar

Uma imagem térmica de morcegos a voar durante a noite em Blanco County, no Texas.

Fotografia por NICK HRISTOV, UNIVERSIDADE DE CHICAGO, PBZ

Imagine uma cura tão contagiosa quanto a própria doença que combate – uma vacina que se consegue replicar no corpo de um hospedeiro e espalhar para outras pessoas nas proximidades, protegendo rápida e facilmente toda uma população contra ataques microbianos. É este o objetivo de várias equipas de todo o mundo que estão a revitalizar investigações controversas para desenvolver vacinas auto-propagáveis.

A esperança é reduzir a transmissão de doenças infeciosas entre animais selvagens, reduzindo assim o risco de bactérias e vírus nocivos poderem saltar da vida selvagem para os humanos, como muitos especialistas acreditam que aconteceu com o SARS-CoV-2, o vírus que provocou a pandemia de COVID-19.

Os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA estimam que 60% de todas as doenças infeciosas de que há conhecimento e 75% das novas doenças infeciosas ou emergentes são zoonóticas. Os cientistas não conseguem prever quando, como ou porque é que as novas doenças zoonóticas surgem. Mas quando aparecem, estas doenças são muitas vezes mortais e dispendiosas de controlar. Para além disso, muitos investigadores prevêem que as alterações climáticas, a perda de biodiversidade e o crescimento populacional vão acelerar a disseminação de doenças.

As vacinas são uma ferramenta fundamental para evitar a propagação de doenças, mas os animais selvagens são difíceis de vacinar, porque é necessário rastrear, capturar, vacinar e libertar cada animal. As chamadas vacinas de auto-propagação oferecem uma solução para este problema.

Os avanços feitos na tecnologia de genómica e na virologia, e uma compreensão mais aprofundada sobre a transmissão de doenças, têm acelerado trabalhos que começaram na década de 1980 para produzir vírus geneticamente modificados que se espalham entre os animais, conferindo imunidade à doença em vez de os infetarem.

Os investigadores estão atualmente a desenvolver vacinas auto-propagáveis para o Ébola, tuberculose bovina e febre Lassa, uma doença viral transmitida por ratazanas que provoca anualmente mais de 300.000 infeções em partes de África Ocidental. Esta abordagem pode ser expandida para abranger outras doenças zoonóticas, incluindo raiva, vírus do Nilo Ocidental, doença de Lyme e peste.

Os defensores das vacinas de auto-propagação dizem que estas podem vir a revolucionar a saúde pública ao interromper a disseminação de doenças infeciosas entre os animais, antes de ocorrer um transbordo zoonótico – potencialmente evitando a próxima pandemia.

Mas outros especialistas argumentam que os vírus usados nestas vacinas podem sofrer mutações, saltar entre espécies ou desencadear uma reação em cadeia com efeitos devastadores em ecossistemas inteiros.

“Assim que colocamos algo projetado pelos humanos na natureza, algo que se consegue auto-propagar, não sabemos o que vai acontecer nem onde vai parar”, diz Jonas Sandbrink, investigador em biossegurança do Instituto Future of Humanity da Universidade de Oxford. “Mesmo que comecemos apenas por colocar algo assim nas populações animais, alguns dos elementos genéticos podem acabar novamente nos humanos.”

O primeiro e único ensaio clínico de campo

Em 1999, o veterinário José Manuel Sánchez-Vizcaíno liderou uma equipa de investigadores na Isla del Aire, uma ilha na costa leste de Espanha, para testar uma vacina auto-propagável contra duas doenças virais: a doença hemorrágica dos coelhos e a mixomatose. Embora nenhuma destas doenças infete humanos, na época ambas estavam a dizimar populações de coelhos domésticos e selvagens na China e na Europa há várias décadas.

As vacinas tradicionais para ambas as doenças foram usadas em coelhos domésticos, mas capturar e vacinar os coelhos selvagens, que têm um ritmo alucinante de reprodução, foi uma tarefa impossível, explica José Sánchez-Vizcaíno. Porém, o investigador viu um enorme potencial nas vacinas de auto-propagação.

No seu laboratório, José Sánchez-Vizcaíno, então diretor do Centro de Pesquisa em Saúde Animal de Espanha, e a sua equipa fatiaram um gene do vírus da doença hemorrágica dos coelhos e inseriram-no no genoma de uma estirpe ligeira do vírus mixoma, que provoca a mixomatose. O resultado final foi uma vacina de vírus híbrido que protegia tanto contra a doença hemorrágica dos coelhos como contra a mixomatose. José Sánchez-Vizcaíno levantou a hipótese de que, como a vacina era semelhante o suficiente com o vírus mixoma que causava a doença original, continuar-se-ia a espalhar entre os coelhos selvagens.

Na ilha, a equipa de investigação capturou 147 coelhos, colocou microchips nos seus pescoços, administrou a vacina em cerca de metade e libertou-os de regresso na natureza. Nos 32 dias seguintes, os coelhos vacinados e não vacinados viveram normalmente. Quando os investigadores recapturaram os coelhos com microchips que não tinham sido vacinados, descobriram que 56% tinham anticorpos para ambos os vírus, indicando que a vacina se tinha espalhado dos animais vacinados para os não vacinados.

Esta experiência foi a primeira prova de conceito com um ensaio de campo para as vacinas de auto-propagação – e continua a ser o único alguma vez realizado.

Em 2000, a equipa de investigação submeteu os seus dados laboratoriais e de campo à Agência Europeia de Medicamentos, ou EMA, para avaliação e aprovação para uso no mundo real. A EMA salientou problemas técnicos com a avaliação de segurança da vacina e solicitou que a equipa descodificasse o genoma do mixoma, algo que ainda não tinha sido feito antes.

A equipa tinha um prazo de dois anos para descodificar o genoma, mas o órgão financiador não forneceu apoio adicional para a continuação do trabalho, recorda Juan Bárcena, então doutorando que trabalhava com José Sánchez-Vizcaíno. Juan Bárcena já não é defensor da tecnologia de vacinas de auto-propagação, mas diz que os dados dos ensaios de laboratório e de campo mostram que a vacina era segura e que a sua disseminação permaneceu confinada às populações de coelhos.

Ainda assim, Juan Bárcena duvida que a EMA alguma vez aprovasse a vacina, dada a hesitação e controvérsia em torno dos organismos geneticamente modificados.

Scott Nuismer, professor da Universidade de Idaho, que atualmente conduz estudos de modelagem matemática sobre as vacinas auto-propagáveis, sublinha que a vacina de José Sánchez-Vizcaíno pode ter apresentado mais riscos do que as tecnologias atuais, porque a equipa usou um vírus mixoma, que é mortal, como veículo para a vacina.

Após os ensaios de campo feitos em Isla del Aire, a investigação sobre vacinas de auto-propagação ficou em grande parte adormecida. As empresas farmacêuticas não estavam interessadas em investir em investigação e desenvolvimento de uma tecnologia que, por definição, reduziria as suas próprias margens de lucro, especula José Sánchez-Vizcaíno.

Vacinas em desenvolvimento

O interesse renovado e o financiamento para esta tecnologia surgiram por volta de 2016, e hoje há vários grupos de pesquisa a desenvolver vacinas de auto-propagação para animais.

Cada uma destas novas vacinas são o que se chama de vírus recombinantes. Os investigadores começam por identificar uma proteína do micróbio alvo que serve como antígeno – uma substância que desencadeia respostas imunitárias nas pessoas ou animais vacinados. De seguida, os investigadores selecionam um vírus para transportar e disseminar a vacina. Para o fazer, os cientistas capturam alguns animais da sua população-alvo – primatas para o Ébola, ratazanas para a febre Lassa – e isolam o vírus que infeta naturalmente estes animais. Depois, juntam o material genético do micróbio alvo para criar uma vacina.

Cada uma destas vacinas usa um citomegalovírus, ou CMV, um grupo que pertence à família do herpes.

Os CMV ajudam os investigadores a superar vários desafios técnicos. Por um lado, os CMV têm genomas enormes feitos de ADN de fita dupla, o que significa que o seu código genético é mais estável e pode acomodar genes adicionais do micróbio alvo, diz Alec Redwood, investigador da Universidade da Austrália Ocidental. Alec Redwood conduziu uma investigação sobre vacinas de auto-propagação no início dos anos 2000 e agora faz parte de uma equipa que desenvolve uma vacina contra a febre Lassa baseada em CMV.

Os CMV também infetam um hospedeiro para o resto da vida e induzem respostas imunitárias fortes, mas muitas vezes não provocam doenças graves. Talvez o mais importante, os CMV são exclusivamente específicos de cada espécie; o CMV que se espalha entre a Mastomys natalensis, a espécie de ratazana que propaga a febre Lassa, por exemplo, não consegue infetar outros animais para além da espécie M. Natalensis.

Vários estudos mais pequenos já demonstraram que as vacinas contra o Ébola e a tuberculose bovina baseadas em CMV são eficazes quando administradas através de injeções tradicionais. Em dois ensaios que envolveram cerca de 50 macacos, a vacina contra a tuberculose baseada em CMV reduziu a doença em 68%, segundo os investigadores. Num estudo separado, três em cada quatro macacos vacinados com a vacina contra o Ébola sobreviveram à exposição direta ao vírus.

Estima-se que ainda este ano comecem experiências semelhantes com a vacina contra o vírus Lassa, de acordo com Alec Redwood. Esta vacina também vai contar com uma proteção genética, cuja patente está pendente, que permite aos investigadores controlar o número de vezes que a vacina se consegue multiplicar, limitando assim o seu tempo de vida útil, explica Alec.

Até agora, ninguém realizou um estudo de campo ou em laboratório para avaliar o impacto e a segurança destas vacinas que são entregues através de um mecanismo de auto-disseminação. No entanto, um estudo feito recentemente com modelagem matemática revela que, se funcionar como o esperado, a libertação da vacina contra a febre Lassa pode reduzir a transmissão da doença em 95% entre os roedores em menos de um ano.

“Conseguimos realmente ver o quão poderosa pode ser esta ideia”, diz Scott Nuismer, autor sénior do estudo de modelagem.

Riscos das vacinas de auto-propagação

Apesar dos potenciais benefícios, muitos especialistas alertam sobre o pouco que se sabe sobre a transmissão de doenças zoonóticas e sobre a evolução viral para prever com precisão o que pode acontecer se uma vacina auto-propagável for libertada na natureza.

“A nossa compreensão sobre a dinâmica de doenças infeciosas entre a vida selvagem permanece, na maioria dos casos, demasiado simplista para conseguirmos prever significativamente o resultado deste tipo de intervenção”, diz Andrew Peters, professor-adjunto de saúde e patologia de vida selvagem na Universidade Charles Stuart, na Austrália, e presidente da Associação de Doenças da Vida Selvagem.

A visão de Juan Bárcena sobre as doenças auto-propagáveis mudou depois de ter visto como as estratégias anteriores de controlo de animais, que envolveram a libertação intencional de vírus, tiveram consequências imprevistas.

Por exemplo, o vírus da mixomatose, que se tornou num desafio devastador na Europa, surgiu porque um homem em França libertou intencionalmente o vírus em 1952, para manter os coelhos longe da sua horta. Em 2018, investigadores espanhóis começaram a perceber que um vírus mixoma estava a matar lebres selvagens, uma espécie semelhante aos coelhos. Os cientistas sequenciaram o genoma e concluíram que o vírus mixoma se misturou com um poxvírus, permitindo-lhe saltar entre espécies.

“Não sei se um modelo matemático conseguiria dizer que 70 anos depois podia acontecer algo assim”, diz Juan Bárcena, que atualmente é cientista do Centro de Pesquisa em Saúde Animal de Espanha.

Filippa Lentzos, especialista em ciência e segurança internacional do King's College de Londres, refere que os vírus são geneticamente instáveis e propensos a mutações frequentes; portanto, um vírus de vacina auto-propagável pode evoluir para saltar espécies ou causar outras consequências desconhecidas em populações de animais selvagens e domésticas e, talvez, até mesmo em humanos.

Scott Nuismer e Alec Redwood dizem que é altamente improvável que uma vacina baseada em CMV consiga saltar espécies, dada a biologia do vírus. Embora os fatores evolutivos subjacentes à especificidade da espécie do CMV não sejam completamente conhecidos, nunca houve um caso documentado na natureza ou em laboratório de uma infeção bem-sucedida por CMV entre espécies.

Outro dos potenciais riscos das vacinas auto-propagáveis é o de livrar os animais selvagens das doenças infeciosas, podendo afetar o controlo natural da população. Os roedores que espalham o vírus Lassa são pragas que destroem plantações e casas, contaminam os alimentos armazenados e a água potável, e criam condições de vida insalubres. Se o vírus não os afetar, os seus números populacionais podem disparar.

“Suponhamos que curamos estes roedores do vírus Lassa e que isso é bom, é ótimo para a humanidade. Então e se o vírus estiver a controlar o tamanho desta população de roedores ou algo assim? E o que acontece se depois tivermos uma expansão selvagem dos roedores reservatório”, diz Scott Nuismer. “Eu vejo isso como um fator muito mais credível onde podemos errar… porque podemos influenciar a ecologia de uma forma que pode ser realmente lamentável”, diz Scott.

Para além disso, existe um conhecimento emergente de que os vírus e bactérias existem em ecossistemas microbianos complexos, talvez mantendo as populações uns dos outros sob controlo. O impacto de uma vacina auto-propagável que elimina um vírus específico pode ter consequências desconhecidas.

“Alterar drasticamente o equilíbrio ao tentar erradicar ou reduzir um vírus endémico na natureza pode implicar o aparecimento de outros patógenos que afetam tanto as próprias espécies de vida selvagem como as pessoas e os animais domésticos”, diz Andrew Peters.

Para mitigar estes riscos, Scott Nuismer e Alec Redwood prevêem um progresso nas configurações de teste, que passam lentamente de testes controlados em laboratório para recintos em grande escala, talvez até numa ilha como fizeram José Sánchez-Vizcaíno e a sua equipa há mais de 20 anos.

Um longo caminho pela frente

A maioria dos investigadores concorda que as vacinas de auto-propagação nunca poderiam ser aplicadas às populações humanas, porque seria impossível alcançar um consentimento universal informado.

“Nem sequer conseguimos fazer com que as pessoas se vacinem durante uma pandemia global. A ideia de que é possível vacinar sub-repticiamente a população com um vírus sem provocar tumultos é algo, digamos, fantasioso. Isto nunca será usado em humanos”, diz Alec Redwood.

A própria utilização de uma vacina auto-propagável entre os animais enfrenta obstáculos regulatórios e sociais.

“Quais são as implicações políticas deste tipo de intervenções, que não reconhecem e não podem ser contidas por fronteiras estaduais ou nacionais?” pergunta Andrew Peters.

Jonas Sandbrink também salienta que a investigação de vacinas de auto-propagação representa uma ameaça para a biossegurança. O desenvolvimento e prevenção de algumas das suas potenciais consequências envolve ajustes na transmissibilidade e alterações na estabilidade genética, “técnicas que avançam de forma singular determinadas capacidades aplicáveis à criação de vírus para pandemias ou armas biológicas”, diz Jonas.

As comunidades científicas e globais de saúde, bom como os órgãos de financiamento, devem considerar soluções alternativas que forneçam os mesmos benefícios com menos riscos, recomenda Jonas Sandbrink. Por exemplo, educar as pessoas sobre como devem interagir em segurança com a vida selvagem pode reduzir as probabilidades de propagação viral. Melhorar a vigilância sobre doenças em áreas de alto risco e expandir a investigação e o desenvolvimento de vacinas e terapêuticas tradicionais para humanos e animais também são estratégias vitais.

Dado o risco extremamente elevado e a natureza internacional deste trabalho, e como as consequências são “potencialmente irreversíveis”, Filippa Lentzos diz que as partes interessadas devem envolver-se num diálogo sobre a forma como esta investigação é regulamentada, e tanto Scott Nuismer como Alec Redwood concordam que ainda há um longo caminho para percorrer.

“Não é preciso ser muito inteligente para perceber que as pessoas ficam nervosas com a disseminação de um vetor viral. É um conceito que vai assustar as pessoas”, diz Alec Redwood. “Gosto de pensar que nunca teremos a necessidade de usar isto, mas é melhor ter algo no armário que possa ser usado, e que esteja pronto, se for necessário. Para mim, não faz qualquer sentido dizer que não vamos fazer esta pesquisa porque é demasiado perigoso.”
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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