Como um transplante inovador pode vir a tratar órgãos moribundos

O sucesso inicial de um procedimento chamado transplante mitocondrial oferece um vislumbre de esperança para as pessoas que lutam pela sobrevivência após uma paragem cardíaca, acidentes vasculares cerebrais e muito mais.

Por Emma Yasinski
Publicado 21/03/2022, 11:01
Dr. Jesse Esch, à direita, e Brian Quinn, bolseiro de cardiologia

O Dr. Jesse Esch, à direita, e Brian Quinn, bolseiro de cardiologia, realizam um transplante mitocondrial na paciente Georgia Bowen, no Hospital Infantil de Boston, no dia 25 de maio de 2018.

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Se víssemos Avery, de seis anos, na sua aula de dança hoje, nunca imaginaríamos que ela quase morreu devido a um problema cardíaco. Avery teve a sua primeira cirurgia de coração aberto pouco depois de nascer, e este procedimento deixou grande parte do seu coração danificado. Depois de passar dois meses hospitalizada, o estado de Avery foi considerado saudável o suficiente para receber alta. Mas a mãe, Jess Blias, levou-a novamente para o hospital algumas semanas depois porque Avery tinha “ficado azul”. O coração estava a bombear apenas metade da sua capacidade, e Avery precisava de fazer outra cirurgia.

Esta série de fotografias tiradas a um neurónio (azul) numa placa de Petri revela como uma célula integra as mitocôndrias transplantadas (vermelho) na sua população natural preexistente de minúsculas fábricas de energia celulares (verde).

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Os médicos começaram a preparar Avery para fazer um transplante de coração, mas perceberam que, durante os breves momentos em que a menina ficou desligada da ECMO, a máquina que bombeava o seu sangue, para limpar os tubos, o coração começou a funcionar um pouco melhor do que o esperado, sugerindo que o órgão podia ser recuperável. Foi quando Sitaram Emani, cirurgião cardiovascular e chefe de departamento do Hospital Infantil de Boston, contactou a mãe de Avery, Jess Blias, e se ofereceu para realizar um procedimento experimental para salvar a vida da sua filha: um transplante mitocondrial.

Este procedimento envolve a recolha de mitocôndrias de um paciente – pequenas estruturas ovais que fornecem energia às células para funcionar – e respetiva injeção no tecido danificado. Se funcionar como esperado, as mitocôndrias saudáveis ​​são absorvidas pelas células danificadas e ajudam-nas a curar por dentro. Sem outras opções para Avery, “foi como uma bênção”, diz Jess Blias. Surpreendentemente, o procedimento funcionou. O coração de Avery começou a bater mais forte todos os dias, e ela pôde regressar a casa. Avery já fez um total de seis cirurgias cardíacas no mesmo número de anos, e continua a precisar de tratamento cardiológico regular, mas se a víssemos hoje, nunca iríamos perceber que tinha algum problema de saúde.

Agora, os cientistas acreditam que uma infusão de mitocôndrias pode desencadear os processos celulares necessários para curar corações, cérebros e talvez até outros órgãos danificados de uma forma que os medicamentos ainda não conseguem fazer. Até agora, os resultados dos modelos animais e de alguns testes inéditos com humanos, como é o caso de Avery, têm sido promissores. Nos últimos anos foram lançadas novas empresas de biotecnologia que visam domar o poder das mitocôndrias, para usar em aplicações que vão desde a cicatrização de feridas a soluções antienvelhecimento.

Ainda há muito para aprender e, nesta fase, há pouco financiamento do governo para este tipo de investigação. A equipa do hospital de Boston, por exemplo, depende muito das doações filantrópicas. Michael Levitt, professor-adjunto de cirurgia neurológica na Universidade de Washington, está a trabalhar para transplantar mitocôndrias para o cérebro de pacientes com derrames e diz que a sua equipa “não tem qualquer tipo de financiamento externo. Tudo isto é sangue, suor e lágrimas”.

Ainda assim, os cientistas que seguem este rumo esperam que os transplantes mitocondriais sejam uma alteração de paradigma no tratamento de uma série de condições, desde lesões a acidentes vasculares cerebrais e ataques cardíacos. “Estamos muito otimistas sobre o que isto pode significar”, diz Melanie Walker, professora clínica de cirurgia neurológica na Universidade de Washington e colega de Michael Levitt.

Caos mitocondrial

As mitocôndrias são frequentemente descritas como “fábricas energéticas das células” porque produzem uma molécula conhecida por trifosfato de adenosina, ou ATP. Esta molécula armazena a energia dos alimentos que comemos e usa essa energia para alimentar atividades em diferentes partes das nossas células.

Os cientistas já sabem há muito tempo que a disfunção mitocondrial pode provocar o caos biológico. “A disfunção mitocondrial é um fator universal de doença”, diz Keshav Singh, investigador da Universidade de Alabama Birmingham que fundou a Sociedade de Pesquisa e Medicina de Mitocôndrias nos EUA e na Índia. Independentemente de os danos nos tecidos terem sido provocados por uma doença ou até por uma viagem espacial, geralmente há sempre o envolvimento de mitocôndrias defeituosas.

O Dr. James McCully prepara-se para injetar mitocôndrias em Georgia Bowen, durante uma cirurgia no Hospital Infantil de Boston, no dia 25 de maio de 2018.

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O interesse de Keshav Singh pelas mitocôndrias surgiu no início da década de 2000, quando se deparou com um estudo publicado em 1982. Nessa investigação, os autores tinham recolhido mitocôndrias de células resistentes a antibióticos e transferiram-nas para células normais de mamíferos que ainda eram suscetíveis aos medicamentos. As células vulneráveis absorveram as mitocôndrias das células resistentes – e tornaram-se resistentes.

A partir deste exemplo, Keshav Singh pensou que, se estas ditas “fábricas energéticas” pudessem ser transferidas de uma célula para outra e manter a sua função, talvez pudessem ser usadas para curar tecidos com mitocôndrias disfuncionais.

Keshav Singh e a sua equipa começaram desenvolver ratos geneticamente modificados cujas células produzem menos mitocôndrias. Em 2018, estes investigadores publicaram um estudo a mostrar que os ratos apresentavam sinais visíveis de envelhecimento prematuro, como pele enrugada e perda de pelo. Mas quando os cientistas reativaram o gene para aumentar o número de mitocôndrias, os ratos ficaram novamente peludos e com a pele esticada. Este trabalho demonstrou claramente que a reposição de mitocôndrias afetadas pode restaurar a função dos tecidos num animal vivo.

Parceria conveniente e de último recurso

Uma das aplicações potenciais mais interessantes é a utilização das mitocôndrias para reparar corações danificados.

Os médicos têm opções limitadas para reparar danos nos tecidos após uma isquemia, um bloqueio no fluxo sanguíneo para um órgão. Há cerca de 13 anos, James McCully, que estuda mitocôndrias e cirurgia cardíaca no Hospital Infantil de Boston, reparou que, após uma isquemia, nenhum medicamento conseguia salvar as mitocôndrias defeituosas no tecido cardíaco danificado.

“Desenvolvemos agentes ‘cardio-protetores’, mas descobrimos que as mitocôndrias estavam sempre danificadas, independentemente do que fizéssemos”, diz James McCully. As mitocôndrias danificadas podem inchar ou escoar, privando a célula de energia e nutrientes ou enviando sinais que desencadeiam apoptose – morte celular programada. Na sua investigação, James McCully observou que as mitocôndrias cardíacas encolheram e passaram de pretas a translúcidas. O coração, por sua vez, já não conseguia bater de forma eficaz.

“Eu pensei que talvez houvesse outra opção”, diz James McCully, que desenvolveu um procedimento de 30 minutos para isolar mitocôndrias saudáveis e depois as transplantar para tecidos danificados em placas de Petri e, eventualmente, em ratos e porcos vivos.

Enquanto James McCully trabalhava no seu laboratório, Sitaram Emani estava ao fundo da rua a operar recém-nascidos com problemas cardíacos. Quando ouviu falar sobre o trabalho de James McCully, Sitaram Emani quis colaborar com ele. As cirurgias que Sitaram Emani realiza para reparar uma artéria coronária são extremamente arriscadas, com probabilidades de poder cortar o fluxo sanguíneo para o coração do bebé. Quando isto acontece, o tecido começa a morrer. A única solução era Sitaram Emani colocar o bebé em oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) – uma máquina que bombeia sangue oxigenado para o corpo do bebé. Depois, tudo o que se podia fazer era esperar e torcer para que o tecido do coração acabasse por se curar por conta própria. Porém, não é isso que acontece em muitos casos.

Sitaram Emani recrutou James McCully para encontrar uma forma mais adequada de tratar os bebés ligados à ECMO. “Foi bastante controverso, arriscado, corajoso, tolo – chamem-lhe o que quiserem”, diz Sitaram Emani. “Mas não tínhamos outra alternativa. Quer dizer, sabíamos apenas que estes pacientes iam morrer sem qualquer tipo de ajuda adicional.”

Com o peito aberto e o coração exposto, um paciente deitar-se-ia na sala de operações, ainda ligado à máquina ECMO, enquanto James McCully recolhia uma pequena amostra de tecido do músculo abdominal do bebé. E recolhia rapidamente mitocôndrias das células musculares numa bancada de laboratório na sala de cirurgia. Depois, Sitaram Emani infundia cerca de mil milhões destas mitocôndrias de regresso no coração do paciente através da artéria coronária, ou através de uma injeção perto da região danificada.

O primeiro paciente da equipa, em 2015, não sobreviveu ao procedimento; os cientistas acreditam que era demasiado tarde. O tempo é vital nestes casos, porque, embora a infusão possa ajudar a resgatar células que estão a ter dificuldades com as mitocôndrias danificadas, não consegue ressuscitar células mortas. Entre os 11 pacientes que se seguiram, um dos quais era Avery, oito sobreviveram. O The New York Times elogiou este feito em 2018.

Desde então, a equipa só realizou este procedimento em mais três bebés, em parte porque as técnicas cirúrgicas melhoraram, “ou seja, já não estamos a observar esta complicação ou problema com tanta frequência”, diz Sitaram Emani. Mas com base no seu sucesso inicial, os investigadores estão agora a colaborar com outros hospitais para recrutar pacientes pediátricos para um ensaio clínico.

Jason Bazil, que estuda a lesão mitocondrial em isquemia na Universidade do Michigan, leu o artigo publicado no jornal em 2018 e diz que ficou cético ao início. “Pensei que a capacidade regenerativa das crianças podia ser a razão principal para a recuperação”, diz Jason Bazil, em vez da infusão de mitocôndrias. Contudo, à medida que começou a estudar melhor as experiências feitas por James McCully com animais, Jason ficou mais convencido de que as mitocôndrias eram fundamentais.

Nos Institutos Feinstein de Pesquisa Médica, em Nova Iorque, Lance Becker e Kei Hayashida acreditam que um procedimento de transplante mitocondrial como o de Avery pode melhorar a recuperação de centenas de milhares de pessoas que sofrem anualmente de paragens cardíacas.

O objetivo de Lance Becker é resgatar pessoas à beira da morte, e convém salientar que Lance Becker é conhecido pelas suas técnicas pioneiras de hipotermia terapêutica – arrefecer o corpo de uma pessoa que sofre uma paragem cardíaca para retardar os danos nos tecidos. Agora, Lance Becker espera que os transplantes de mitocôndrias possam ter um impacto transformador semelhante na medicina de ressuscitação.

Depois de induzir paragem cardíaca e realizar os procedimentos de reanimação em 33 ratos, Kei Hayashida usou a técnica de James McCully para injetar cerca de mil milhões de mitocôndrias nas veias das pernas de cada rato. E descobriu que 90% dos roedores sobreviveram à paragem cardíaca, em comparação com apenas 40% no grupo de controlo que não recebeu as mitocôndrias. Estes resultados ainda não foram publicados.

Mas Kei Hayashida também reparou noutra coisa durante as experiências – as mitocôndrias podiam estar a fazer algo mais para além de curar os corações dos animais. Quando o coração para, os pacientes também podem sofrer danos cerebrais à medida que o fluxo sanguíneo para a cabeça também diminui. Com corantes especiais, a equipa rastreou algumas das mitocôndrias transplantadas nos ratos, que aparecem como pontos vermelhos brilhantes no cérebro. “Foi muito surpreendente”, diz Kei Hayashida, porque algumas das mitocôndrias injetadas na artéria femoral chegaram ao cérebro, sugerindo que as injeções podem ajudar a curar tanto o cérebro como o coração.

Kei Hayashida não é o único especialista que espera que as mitocôndrias ajudem a curar cérebros. À medida que as notícias se espalhavam sobre o seu trabalho, James McCully começou a formar outros investigadores na esperança de dominar a energia das células para curar tecidos. Melanie Walker, da Universidade de Washington, foi uma das pessoas que contactou James McCully para receber formação. Melanie pensou que, se as mitocôndrias pudessem curar o coração após a isquemia, porque razão não poderiam recuperar o cérebro após um acidente vascular cerebral isquémico?

Um pouco de esperança

Semelhante ao que acontece com a isquemia nos pacientes cardíacos, um acidente vascular cerebral corta o fluxo sanguíneo para o cérebro. Mesmo após a remoção do bloqueio, podem acontecer danos cerebrais substanciais. “Somos basicamente canalizadores no que diz respeito a um acidente vascular cerebral. Podemos remover o bloqueio para restaurar o fluxo sanguíneo”, diz Michael Levitt, da Universidade de Washington. “Mas o dano cerebral é algo sobre o qual simplesmente não temos muito controlo.”

Depois de aprender a recolher mitocôndrias, Melanie Walker começou a experimentar modelos de ratos com acidentes vasculares cerebrais. “Para mim, ver aqueles resultados, foi um daqueles momentos eureka”, diz Michael Levitt, que se considera cético em relação ao otimismo de Melanie Walker.

Para traduzir este procedimento para os pacientes humanos, Melanie Walker entrou em contacto com Yasemin Sancak, cientista mitocondrial que trabalha num laboratório separado na Universidade de Washington. Yasemin Sancak diz que pensou imediatamente que aquilo era uma loucura e que nunca iria funcionar. Mas depois de conhecer os cirurgiões e fazer uma revisão das suas investigações, Yasemin ficou fascinada.

Tal como James McCully em Boston, Yasemin Sancak assumiu o papel de isolar e purificar as mitocôndrias do paciente enquanto estava na sala de cirurgia com Melanie Walker – para recolher as mitocôndrias em contrarrelógio enquanto os cirurgiões aguardam para as injetar no cérebro do paciente.

Esta equipa já tratou três pacientes de AVC com transplantes de mitocôndrias. Até agora, tudo o que podem dizer é que o procedimento é seguro, mas suspeitam que também tem outros benefícios. “Dois dos pacientes recuperaram razoavelmente bem para a gravidade do derrame que tiveram”, diz Michael Levitt. O terceiro não recuperou bem, mas os investigadores suspeitam que isso se deve ao facto de já ter tido vários derrames anteriormente, piorando o seu prognóstico.

A equipa ainda não tem medições objetivas sobre a eficácia deste procedimento, mas Melanie Walker diz que há alguns sinais positivos nos exames cerebrais. As análises de imagiologia de pacientes com derrame geralmente mostram um fenómeno chamado “perfusão de luxo”, que são manchas difusas e turvas que sinalizam danos cerebrais. Estas manchas geralmente não desaparecem, mesmo quando uma pessoa sobrevive a um acidente vascular cerebral.

“Nunca iríamos publicar isto; porque não iria resistir ao escrutínio”, diz Michael Levitt. Mas um radiologista observou os exames sem conhecimento do trabalho da equipa e comentou que era invulgar a perfusão de luxo ter diminuído. Aquele momento deu a todos um pouco de esperança de que os transplantes realmente funcionam. “Não somos só nós”, acrescenta Michael.

Regular a regeneração

Até agora, os transplantes mitocondriais parecem ser seguros tanto em humanos como em animais de laboratório. “Não há uma resposta inflamatória”, diz James McCully. “Não tivemos efeitos adversos.” Mas Sitaram Emani enfatiza que, se as mitocôndrias estiverem impuras ou quebradas, o resultado pode ser diferente, dado que estas estruturas quebradas podem danificar o tecido em vez de o curarem.

Sitaram Emani tem conversado com a agência do medicamento (FDA) dos EUA sobre o controlo rígido que é necessário fazer sobre estes transplantes. Durante anos, a FDA tem reprimido um procedimento semelhante, o transplante de células-tronco, que era amplamente desregulado quando surgiu, levando a vários efeitos adversos de alto perfil, incluindo cegueira.

Como as mitocôndrias transplantadas vêm do próprio tecido do paciente e são injetadas durante o mesmo procedimento em que são extraídas, a FDA não exige ensaios clínicos e aprovação para pré-comercialização. Se os investigadores retirassem as mitocôndrias do tecido de um doador ou as recolhessem de células em laboratório, o tratamento seria regulado da mesma forma que todos os outros medicamentos.

“Temos de desenvolver as melhores práticas”, sublinha Keshav Singh.

Também há muitas questões em aberto, como por exemplo saber se a injeção de mitocôndrias numa veia da perna leva mitocôndrias suficientes para o coração, ou se é melhor os cirurgiões abrirem o tórax ou o crânio e colocarem-nas diretamente junto ao tecido danificado.

Andrés Caicedo, professor que estuda mitocôndrias na Universidade de São Francisco de Quito, no Equador, diz que está a explorar os resultados com base em diferentes fontes de mitocôndrias. Andrés espera usar este processo para cicatrizar feridas e suspeita que as mitocôndrias extraídas de tecidos maduros como o músculo podem não ser a melhor estratégia. As células-tronco crescem e diferenciam-se mais rapidamente do que as células musculares, por isso, Andrés Caicedo interroga-se se as suas mitocôndrias podem ser mais adequadas para o crescimento cutâneo.

Outra grande questão passa por saber quantas mitocôndrias são necessárias para cada transplante. Nos estudos feitos em animais, James McCully descobriu que obtém os melhores resultados com um determinado número de mitocôndrias – com base no peso do coração do animal. Mas esta proporção não se aplica a todos os tecidos. Se James injetar mitocôndrias no músculo esquelético, por exemplo, precisa de injetar mais mitocôndrias por grama de tecido muscular.

Alguns investigadores também dizem que há boas razões para tentar usar mitocôndrias doadas, ou melhor ainda, desenvolver uma linhagem celular da qual possam recolher e armazenar mitocôndrias prontas a usar. Não é prático para a maioria dos hospitais manter cientistas de laboratório como James McCully e Yasemin Sancak de plantão para isolar as mitocôndrias a qualquer momento. Ter uma fonte de mitocôndrias transplantáveis não só aceleraria e padronizaria este procedimento para os casos de emergência, como também permitiria tratar pacientes com doenças mitocondriais.

“O ideal seria ter uma fonte celular realmente boa de mitocôndrias a crescer em todos os hospitais”, diz Lance Becker.

“Acho que está na hora de começar a valorizar o transplante mitocondrial”, diz Jason Bazil. “Chegou o momento de aprofundar este fenómeno e de o explicar, para tentar salvar o maior número de vidas possível.”
 

Este artigo foi publicado originalmente em inglês no site nationalgeographic.com

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